Kirjoittajan arkistot:Katri L Wegelius

Geenisaksilla hermoston sairauksien jäljille

Mikä on tämän vuosikymmenen suurin tieteellinen läpimurto? Tuskin osuu kovin väärään veikatessaan, että titteli menee kansankielellä geenisaksiksi kutsutulle CRISPR-Cas9-menetelmälle. Menetelmä on mullistanut perustutkimuksen lisäksi bioteknologian kasvinjalostuksesta lääkekehitykseen, ja uusia sovelluksia kehitetään jatkuvasti. Mikä sitten tekee menetelmästä niin erityisen, ja miten sitä voidaan hyödyntää hermoston ja sen sairauksien tutkimuksessa?

Ihmisen genomikartan valmistuminen vuonna 2003 ja sitä seurannut uuden sukupolven
sekvensointimenetelmien kehitys ovat merkittävästi lisänneet tietoa hermoston sairauksien taustalla vaikuttavista perinnöllisistä tekijöistä. Esimerkiksi autismille tai skitsofrenialle altistavia geenimuunnoksia on löydetty satoja. Yksi geenivariantti ei sairautta kuitenkaan aiheuta kuin harvinaisissa tapauksissa. Tämän hetken suurimpia haasteita onkin ymmärtää, miten nämä alttiusgeenit yhdessä ulkoisten tekijöiden kanssa vaikuttavat tautiriskiin ja taudin patofysiologiaan. Tarvitaan perusteellista tietoa siitä, miten ja missä ympäristössä geenit toimivat ja miten ne vaikuttavat ilmiasuun. Juuri tässä niin kutsutussa toiminnallisessa genomitutkimuksessa CRISPR-Cas9 on osoittautunut verrattomaksi apuvälineeksi.

CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats)-Cas9 (CRISPR-associated protein 9)-menetelmä perustuu bakteerien immuunijärjestelmän luontaiseen kykyyn puolustautua viruksia vastaan (1). Keskeinen osa menetelmää on lyhyt RNA-opas (guide RNA), joka ohjaa Cas9-proteiinin sitoutumaan DNA-juosteeseen tarkasti tietyssä kohdassa genomia (kuva 1). DNA:han sitoutunut Cas9 katkaisee juosteen RNA-oppaan määräämässä paikassa, minkä jälkeen solun omat korjausmekanismit korjaavat juosteen. Tässä vaiheessa genomista voidaan poistaa tai siihen voidaan liittää uusia DNA-pätkiä. CRISPR-Cas9 toimii siis ikään kuin genomin ”hae ja korvaa”-toimintona. Tämän alkuperäisen geenisaksi-toiminnon lisäksi Cas9-proteiinista on kehitetty useita muokattuja versioita. Niiden avulla voidaan esimerkiksi säädellä geenin ilmentymistä tai leimata haluttu geeni fluoresoivalla merkkiproteiinilla (2). Geenien toiminnan tutkiminen aivoissa on erityisen haasteellista johtuen hermosolujen pitkälle erilaistuneesta luonteesta. Hermosolun ja sen geenien toiminta voi olla hyvinkin erilaista esimerkiksi aivojen eri osissa, riippuen solun mikroympäristöstä ja yhteyksistä muihin soluihin. Soluviljelmät ja eläinmallit ovat merkittävässä roolissa hermostosairauksien mekanismeja selvitettäessä ja uusien lääkkeiden kehityksessä. CRISPR-Cas9-tekniikan avulla voidaan muokata hermosolujen perimää eläinmallissa paikallisesti halutussa kohdassa aivoja ja jopa tietyssä solutyypissä (kuva 2) (3). Tätä voidaan hyödyntää esimerkiksi iän myötä kehittyvien hermorappeumatautien tutkimuksessa tai selvitettäessä tietyn geenin vaikutusta ahdistuneisuushäiriöiden syntyyn.

Kuva 1. CRISPR-Cas9-menetelmän periaate. RNA-opas (guide RNA), joka voidaan syntetisoida laboratoriossa, ohjaa emäspariutumisen avulla Cas9-entsyymin haluttuun kohtaan genomia. Cas9 katkaisee DNA-juosteen tarkasti tästä kohtaa. Solu korjaa DNA-säikeen käyttämällä joko NHEJ-reittiä (1), jossa katkenneen DNA:n päät liitetään yhteen ilman mallijuostetta. Tällöin DNA:n leikkauskohtaan jää tyypillisesti satunnaisia mutaatiota ja geenituotteesta tulee viallinen (poistogeeniset mallit).  Vaihtoehtoisesti voidaan hyödyntää solun HDR-reittiä (2), jossa solu korjaa katkaistun juosteen mallijuosteen avulla. Mallijuosteen avulla voidaan genomiin liittää haluttu uusi DNA-jakso. NHEJ=non-homologous end-joining, HDR=homology directed repair.

 

Valtaosa neurologisista ja psykiatrisista sairauksista on taustaltaan hyvin monimuotoisia, usean, jopa satojen geenivarianttien ja ympäristön yhteisvaikutuksen tuloksena syntyneitä. Esimerkiksi yleisintä muistihäiriöitä aiheuttavaa sairautta, Alzheimerin tautia, sairastavista vain alle yksi prosentti sairastaa taudin periytyvää muotoa (4). CRISPR-Cas9 mahdollistaa useiden mutaatioiden luomisen solu- tai eläinmallissa samanaikaisesti, mikä on tärkeää selvitettäessä geenien välisiä vuorovaikutuksia ja monitekijäisten tautien syntymekanismeja. CRISPR-Cas9:n avulla voidaan seuloa samanaikaisesti jopa kymmenien geenien vaikutusta ilmiasuun yksinkertaisissa mallieliöissä (esim. seeprakala) tai kantasoluissa. Siirtogeenisen hiirimallin luominen, joka ennen vei kaksikin vuotta, onnistuu nyt CRISPR-Cas9-tekniikalla edullisemmin ja alle puolessa vuodessa (kuva 2) (5).

Ehkä merkittävin CRISPR-Cas9-menetelmän etu on kuitenkin tekniikan hyödynnettävyys yli lajirajojen. CRISPR-Cas9 on toistaiseksi toiminut kaikissa testatuissa eliöissä sukkulamadoista apinoihin. Vaikka hiirimallit ovat erottamaton osa biolääketieteellistä tutkimusta, erityisesti korkeamman tason aivotoimintoja tutkittaessa niiden käyttömahdollisuudet ovat usein rajallisia. CRISPR-Cas9-tekniikan avulla voidaan kehittää uusia eläinmalleja esimerkiksi kädellisillä tai sosiaalisilla lintulajeilla. Lähemmin ihmisten tautia muistuttavat eläinmallit ovat olennaisia myös lääkekehitykselle, koska yli 80 prosenttia hiirimalleissa toimiviksi ja turvallisiksi testatuista lääkkeistä osoittautuu tehottomiksi ihmiskäytössä (6).

Entä ihminen? Voidaanko CRISPR-Cas9-menetelmää tulevaisuudessa käyttää sairauksien hoidossa tai jopa parantamaan pysyvästi perinnöllisiä hermosairauksia? CRISPR-Cas9-menetelmää kokeiltiin ihmisen geeniterapiassa ensi kertaa viime kesänä. Kiinalaiset tutkijat siirsivät keuhkosyöpäpotilaalle menetelmällä muokattuja immuunipuolustukseen osallistuvia T-soluja, tavoitteena tuhota kasvainkudos (7). Menetelmää on testattu myös ihmisalkioiden perimän muokkaamiseen (Suomessa ihmisen sukusolulinjan muokkaaminen ei ole sallittua). Vaikka näitä geenimuunneltuja alkioita ei ollut koskaan tarkoitus kasvattaa ihmiseksi asti, kokeilut aiheuttivat suurta kohua sekä tutkijapiireissä että mediassa.  Tieto CRISPR-Cas9:n sivuvaikutuksista on kuitenkin toistaiseksi riittämätöntä, jotta menetelmää voitaisiin käyttää laajamittaisesti sairauksien hoidossa. Emme tiedä tarkasti, kuinka usein CRISPR-Cas9 katkaisee DNA:ta väärästä kohdasta. Emme myöskään tiedä, millaisen puolustusreaktion vieraan proteiinin, Cas9:n, vieminen ihmiselimistöön saa aikaan. Tietomme sairauksien perusmekanismeista on liian vähäistä voidaksemme arvioida, mitä yhden geenin muokkaaminen saa kudoksessa aikaan pitkällä tähtäimellä.

Vielä on turhan varhaista sanoa, pystytäänkö CRISPR-Cas9-tekniikkaa tulevaisuudessa hyödyntämään hermoston sairauksien hoidossa. Periaatteessa menetelmää voitaisiin käyttää yhden geenin aiheuttamien sairauksien geenivirheiden korjaamiseen. Esimerkiksi ihmisellä vakavan keskushermoston rappeumasairauden, Huntingtonin taudin, aiheuttava mutaatio Huntingtin-geenissä on onnistuneesti korjattu CRISPR-Cas9-menetelmällä viljellyissä soluissa (8). Silmän verkkokalvon rappeumatautiin (retinitis pigmentosa) johtavan geenivirheen korjaaminen CRISPR-Cas9-tekniikalla rottamallissa puolestaan palautti osittain rottien näkökyvyn (9). Ennen tällaisten geenihoitojen mahdollistumista ihmisellä on kuitenkin ratkaistava monta suurta CRISPR-Cas9-tekniikkaan ja toisaalta hermosairauksien ominaispiirteisiin liittyvää ongelmaa. Suuri haaste on, miten geeniterapia saadaan kohdistettua oikeaan kudokseen ja solutyyppiin oikeaan aikaan. Monet hermoston sairaudet, kuten skitsofrenia ja perinnöllinen kehitysvammaisuutta aiheuttava fragiili X-oireyhtymä, ovat kehityksellisiä luonteeltaan. Tämä tarkoittaa, että hermosoluissa tapahtuu patofysiologisia muutoksia jo kehityksen aikana, ennen oireiden alkua. Tällöin geenivirheen korjaaminen sairauden puhjettua ei enää pysty parantamaan tautia. Toistaiseksi viallisen geenin korvaaminen CRISPR-Cas9-tekniikalla on myös ollut varsin tehotonta jopa jakautuvissa soluissa kuten maksan hepatosyyteissä (10), puhumattakaan jakautumattomista hermosoluista. Lisäksi on muistettava, että monitekijäisiä hermostosairauksia, joiden taustalla ovat geenien ja ympäristön monimutkaiset vuorovaikutussuhteet, ei voida hoitaa yhden geenin toimintaa korjaamalla.

CRISPR-Cas9-menetelmän kehitys on edennyt viime vuodet aallonharjalla ja tehnyt myös ihmisen perimän muokkaamisen mahdolliseksi tavalla, jota emme aiemmin osanneet kuvitellakaan. Menetelmästä on tullut pysyvä osa molekyylibiologian työkalupakkia ja se on nopeuttanut merkittävästi myös hermoston ja sen sairauksien tutkimusta. Nyt on korkea aika käydä laajaa yhteiskunnallista ja eettistä pohdintaa geenimuokkauksen käytön rajoista ja siitä, mihin tulevaisuudessa olemme menetelmää valmiita käyttämään.

 

Kuva 2. CRISPR-Cas9-menetelmän hyödyntäminen neurologisten tautien tutkimuksessa. Kun geneettisissä tutkimuksissa on löydetty yhteys tiettyjen geenien ja esimerkiksi Alzheimerin taudin välille, voidaan CRISPR-Cas9 tekniikkaa käyttää muokkaamaan alttiusgeenejä mallieliöissä. CRISPR-Cas9-tekniikan avulla pystytään nopeasti ja edullisesti luomaan tautimalleja esimerkiksi hiirellä (1). Eläinmalleissa voidaan tutkia erilaisten ympäristötekijöiden (esim. stressi, ruokavalio) ja geenien yhteisvaikutusta taudin syntyyn. CRISPR-Cas9 tekniikkaa voidaan käyttää myös geenin toiminnan tutkimiseen paikallisesti tietyllä aivoalueella, kuten muistin toiminnalle tärkeässä hippokampuksessa (2). CRISPR-Cas9 menetelmää hyödynnetään paljon myös viljellyissä soluissa (esim. hermosoluviljelmät), joissa geenin solutason vaikutusten tutkiminen on helpompaa (3). Jotta alttiusgeenien vaikutukset taudin syntyyn ja patofysiologiaan ymmärretään riittävän hyvin, tarvitaan yleensä perusteellisia tutkimuksia eri tasoilla (1-3). Tämä mahdollistaa taudin varhaisemman diagnosoinnin ja täsmähoitojen kehittämisen. Tulevaisuudessa joitakin tauteja voidaan mahdollisesti hoitaa CRISPR-Cas9-menetelmän avulla.

 

Tietoa kirjoittajasta: 

Aino Vesikansa toimii tutkijatohtorina Helsingin yliopiston HiLife-yksikössä Viikin kampuksella ja kehittää omassa työssään CRISPR-Cas9-menetelmiä ahdistuneisuushäiriöiden molekyylimekanismien tutkimukseen. Sähköposti: aino.vesikansa@helsinki.fi.

 

Viitteet:

  1. Jinek M, Chylinski K, Fonfara I, Hauer M, Doudna JA, Charpentier E. A programmable dual-RNA-guided DNA endonuclease in adaptive bacterial immunity. Science. 2012 Aug 17;337(6096):816-21.
  2. Hsu PD, Lander ES, Zhang F. Development and applications of CRISPR-Cas9 for genome engineering. Cell. 2014 Jun 5;157(6):1262-78.
  3. Heidenreich M, Zhang F. Applications of CRISPR-Cas systems in neuroscience. Nat Rev Neurosci. 2016 Jan;17(1):36-44.
  4. Van Cauwenberghe C, Van Broeckhoven C, Sleegers K. The genetic landscape of Alzheimer disease: clinical implications and perspectives. Genet Med. 2016 May;18(5):421-30.
  5. Cohen J. Mice made easy. Science. 2016 Nov 4;354(6312):538-42.
  6. Perrin S. Preclinical research: Make mouse studies work. Nature. 2014 Mar 27;507(7493):423-5.
  7. Cyranoski D. CRISPR gene-editing tested in a person for the first time. Nature. 2016 Nov 24;539(7630):479.
  8. Shin JW, Kim KH, Chao MJ, Atwal RS, Gillis T, MacDonald ME, et al. Permanent inactivation of Huntington’s disease mutation by personalized allele-specific CRISPR/Cas9. Hum Mol Genet. 2016 Sep 15.
  9. Suzuki K, Tsunekawa Y, Hernandez-Benitez R, Wu J, Zhu J, Kim EJ, et al. In vivo genome editing via CRISPR/Cas9 mediated homology-independent targeted integration. Nature. 2016 Dec 1;540(7631):144-9.
  10. Yin H, Xue W, Chen S, Bogorad RL, Benedetti E, Grompe M, et al. Genome editing with Cas9 in adult mice corrects a disease mutation and phenotype. Nat Biotechnol. 2014 Jun;32(6):551-3.

 

Fiksuja masennuslääkkeitä

Miten tämä lääke on niin fiksu, että se löytää masennuspaikan aivoistani ja korjaa sen?”.

Olin tekemässä tutkintooni kuuluvaa apteekkiharjoittelua, kun asiakas esitti minulle tämän kysymyksen. En muista selitystäni, mutta tuskin kumpikaan meistä oli siihen kovinkaan tyytyväinen. Kysymys jäi minua vaivaamaan ja on osaltaan vaikuttanut siihen miksi olen nyt etsimässä siihen parempia vastauksia. Palataan kuitenkin ensin ajassa hieman taaksepäin. Miten masennuslääkkeet saapuivat apteekkien hyllyille ja ihmisten koteihin? Miten masennusta ylipäätään päädyttiin hoitamaan lääkkein?

Lyhytaikaiset mielialan vaihtelut ovat tärkeä osa tunne-elämäämme. On normaalia reagoida suuriin vastoinkäymisiin ja henkilökohtaisiin menetyksiin surulla ja masentuneisuudella. Joskus masentuneisuus kroonistuu ja muuttuu vallitsevaksi – elämää hallitsevaksi – olotilaksi. Ajatukset täyttyvät alakuloisuudella ja itsesyytöksillä. Voi jopa tuntua ettei ole tarvetta elää. Tällaisella masentuneisuudella on huomattavia vaikutuksia vireystilaan, hyvinvointiin ja toimintakykyyn. Pahimmillaan masennus johtaa itsetuhoisuuteen, jopa itsemurhaan. Masennus ei ole vain aikamme ilmiö vaan vastaavaa oirehdintaa on kuvattu jo tuhansia vuosia sitten. Tehokkaita hoitokeinoja vakavan masennuksen hoitoon saatiin odottaa kuitenkin kauan.

Masennusta on historian saatossa hoidettu mitä erikoisimmin keinoin aina hypertermiasta hypoglykemiaan (insuliinishokit). Epileptisiä kohtauksia muistuttavia kouristuksia aiheuttavien yhdisteiden todettiin nopeasti ja varsin tehokkaasti lievittävän erilaisia psykiatrisia oireita 1900-luvun alussa. ”Hoitoihin” liittyi luonnollisesti huomattavia turvallisuusriskejä. ”Terapeuttinen kouristuskohtaus” saatiin aikaan myös johtamalla sähkövirtaa hallitusti ja lyhytaikaisesti potilaan aivoihin. Tämä 1930-luvulla kehitetty sähkö(konvulsiivinen)hoito on yksi tehokkaimpia ja kiistellyimpiä modernin psykiatrian hoitomuotoja. Hoito vähentää masennusoireita valtaosalla potilaista, joidenkin kohdalla jo ensimmäisten hoitokertojen jälkeen. Vaikka toimenpide suoritetaan nykyisin lievässä nukutuksessa, herättää se voimakkaita ennakkoluuloja. Kunpa sähkön voisi puristaa tablettimuotoon ja ottaa turvallisesti pienissä annoksissa runsaan veden kera.

Ensimmäiset suun kautta annosteltavat masennuslääkkeet löydettiin 1950-luvulla, kun imipramiini ja iproniatsidi nimisten kemikaalien havaittiin hitaasti – ja täysin sattumalta – lievittävän masennusoireita. Molempien yhdisteiden osoitettiin myöhemmin voimistavan ns. monoamiinien (serotoniini, dopamiini, noradrenaliini) vaikutuksia aivoissa. Syntyi masennuksen monoamiinihypoteesi: masennus johtuu monoamiinivajauksesta ja masennuslääkkeet normalisoivat tämän kemiallisen epätasapainon. Teoria kannusti kehittämään spesifisempiä ja tehokkaampia monoamiineihin vaikuttavia lääkkeitä. Tunnetuin näistä on selektiivinen serotoniinin takaisinoton estäjä fluoksetiini, jota markkinoitiin voimakkaasti 1980- ja 1990-luvuilla. Samaan aikaan masennuslääkkeitä kokeiltiin muidenkin sairauksien hoidossa ja lupaavia tuloksia saatiin erityisesti hermosäryn, pakko-oireyhtymän ja ahdistuneisuuden oireisiin. Masennuslääkkeet tarjosivat siten mullistavan mahdollisuuden hoitaa erilaisia psykiatrisia ja neurologisia oireita sairaalahoidon sijaan kotona. Masennuslääkkeiden käyttö yleistyikin nopeasti saavuttaen lakipisteensä vasta aivan viime vuosina. Masennuslääkkeitä käyttää vuosittain yli 400.000 suomalaista.

Masennuslääkkeet ovat viime aikoina olleet julkisen keskustelun ja kritiikin kohteena. Syystäkin. Lääkkeiden vaikutus ilmenee vasta viikkojen tai kuukausien viiveellä, jos ollenkaan. Arvioiden mukaan peräti noin kolmannes masennuspotilaista ei hyödy lainkaan saamastaan lääkehoidosta. Mitä lievemmästä masennuksesta on kysymys, sitä heikompi on vaste. Hoidosta voi jäädä käteen siis vain lääkkeiden haitat. Vaikka mahdolliset epätoivotut vaikutukset ovat yleensä lieviä ja lievittyvät entisestään käytön aikana, tilanne on enemmän kuin ongelmallinen. Reagointia lääkkeeseen kun ei voida täysin ennustaa yksittäisen käyttäjän kohdalla.

Masennuslääkitys on väitetty osatekijäksi jopa joihinkin äskettäin tapahtuneisiin tragedioihin (mm. kouluampumiset, Germanwings lento 9525). On herännyt kysymys kuinka tehokkaita ja turvallisia masennuslääkkeet oikein ovat? Kysymys liittyy asiakkaani esittämään kysymykseen: Miten tämä lääke on niin fiksu, että se löytää masennuspaikan aivoistani ja korjaa sen? Ottaen huomioon masennuslääkkeiden lukuisat käyttöaiheet, kysymystä voidaan entisestään laajentaa: Miten tämä lääke on niin fiksu, että se tietää mikä minua vaivaa ja korjaa sen?

Mitä muutoksia masennuslääkkeet aivoissa sitten oikein tekevät? Tutkimukset osoittavat masennuslääkkeiden käynnistävän hitaasti eteneviä muutoksia aivojen ns. muovautuvuusmekanismeissa. Masennuslääkkeet (ja sähköhoito) lisäävät esimerkiksi hermosolujen hyvinvointia ja hermoyhteyksien kasvua ja toimintaa edistävien tekijöiden kuten aivoperäisen hermokasvutekijän (BDNF) määrää aivoissa. Hermoyhteyksien lukumäärä ja niiden toiminta näyttäisivätkin tehostuvan masennuslääkityksellä. Masennuslääkkeet lisäävät myös uusien hermosolujen syntyä aivoalueilla, jossa tätä ns. neurogeneesiä vielä aikuisenakin ilmenee. Mitä hyötyä – tai haittaa – näistä muovautuvuuden muutoksista sitten on masentuneille?

masennusTutkimusten mukaan masennus ja pitkäkestoinen hallitsematon stressitila (yleinen tekijä masennuksen taustalla) alentavat BDNF pitoisuuksia, vähentävät hermoyhteyksien lukumäärää ja ikään kuin rappeuttavat hermosoluja. Stressihormonien uskotaan olevan yksi pääsyyllisistä muutosten taustalla. Kenties masennuslääkkeet normalisoivat masentuneiden aivoissa ilmeneviä ”hermorappeumamuutoksia” lisäämällä hermokasvutekijöiden vaikutuksia. Kuulostaako hieman monoamiinihypoteesilta? Kuulostaa.

Hermovälittäjäaineiden pitoisuudet, hermosolujen ja synapsien morfologia tai edes niiden lukumäärä ei määrittele aivojemme toimintaa. Keskeisempää on se minkälaisia yhteyksiä hermosolut muodostavat keskenään. Masennuslääke ei ole niin fiksu, että se osaisi neuvoa mitä yhteyksiä tulee muodostaa tai säilyttää ja mitä ei. Hermosolujen verkostoituminen tapahtuu aivoissa itsessään hermosolujen välisen viestinnän ja kehosta ja ympäristöstä tulevien ärsykkeiden ohjaamina. Ilmiö tunnetaan parhaiten aivojen kehityksen aikaisissa prosesseissa, jolloin hermoverkot ovat poikkeuksellisen herkkiä muovautumaan ympäristöstä saapuvan informaation ohjaamina. Hermoyhteyksien valikoituminen tapahtuu eräänlaisen kilpailun kautta, jossa parhaimman kontaktin saaneet kytkennät säilytetään. Herkän kehitysjakson jälkeen hermoverkkojen muovautuvuuskyky laskee huomattavasti, toisissa hermoverkoissa enemmän kuin toisissa.

Eläintutkimukset ovat osoittaneet, että masennuslääkkeet eivät ainoastaan lisää muovautuvuuteen liittyviä rakenteita vaan myös herkistävät aivojen hermoverkot muuttumaan. Aivan kuten tapahtuu kehityksen aikana, hermoyhteyksien (uudelleen)järjestäytymistä ohjaa aivojen sisäinen aktiivisuus ja ympäristöstä tuleva informaatio.

rantamaki_kuvitus_2016_v2Masennuslääkkeiden kyky alentaa aivojen kynnystä mukautua vallitseviin olosuhteisiin selittäisi monet masennuslääkkeisiin liitetyt mysteerit kuten yksilölliset vasteet hoidolle (toimii parhaiten yhdistämällä se toiminnalliseen terapiaan), terapeuttisen viiveen (hermoverkkojen mukautumiseen menee aikaa) ja lukuisat käyttöaiheet (masennuslääkkeet lisäävät monien hermoverkkojen muovautuvuutta). Masennuslääke ikään kuin tarjoaisi paremman mahdollisuuden parantua, ei muuta. Vaikka teoriaa ei ole yksiselitteisesti todistettu ja hyväksytty, antaa se toivottua uutta näkökulmaa ymmärtää masennuslääkkeiden vaikutuksia ja kehittää tehokkaampia hoitokeinoja. Terveysmarkkinoilla on tällä hetkellä toistakymmentä masennuslääkettä, joiden vaikutusmekanismi muistuttaa enemmän kemiallisia esi-isiään kuin tulevaisuuden innovaatioita.

Mielestäni alkaa olla korkea aika hylätä ajatus fiksuista masennuslääkkeistä ja etsiä niiden tehon selittäjää viisaista aivoistamme.

Tietoa kirjoittajasta:

Tomi Rantamäki toimii Akatemiatutkijana Helsingin yliopiston Biotieteiden laitoksella Viikissä. Ryhmä tutkii uusia innovatiivisia neuroterapeuttisia hoitomuotoja keskushermostosairauksien hoidossa. www.helsinki.fi/biosciences/physiology/rantamaki Sähköposti: tomi.rantamaki@helsinki.fi.

Viitteet:

  • Castrén E. Is mood chemistry? Nat Rev Neurosci 2005;6(3):241–6.
  • Castrén E, Rantamäki T. The role of BDNF and its receptors in depression and antidepressant drug action: reactivation of developmental plasticity. Dev Neurobiol 2010;70(5):289–97.
  • Duman RS, Heninger GR, Nestler EJ. A molecular and cellular theory of depression. Arch Gen Psychiatry 1997;54(7):597–606.
  • Hensch TK. Critical period plasticity in local cortical circuits. Nat Rev Neurosci 2005;6(11):877–88.
  • Karpova NN, Pickenhagen A, Lindholm J, Tiraboschi E, Kulesskaya N, Agústsdóttir A, et al. Fear erasure in mice requires synergy between antidepressant drugs and extinction training. Science 2011;334(6063):1731–4.
  • Maya Vetencourt JF, Sale A, Viegi A, Baroncelli L, De Pasquale R, O’Leary OF, et al. The antidepressant fluoxetine restores plasticity in the adult visual cortex. Science 2008;320(5874):385–8.

Optogenetiikka – valo ja luonto aivotutkimuksen apuna

Näin kesän kynnyksellä huomiomme saattaa kiinnittyä lisääntyvän valon määrään, kärpästen surinaan ja kevään ensimmäisten kukkien puhkeamiseen. Tiedämme valon tärkeän merkityksen luonnolle ja elämälle. Valon avulla kasvit ja levät yhteyttävät, ja tuottavat elämällemme tärkeää happea. Pystymme myös havainnoimaan ympäristöämme, ja esimerkiksi tämän kirjoituksen sanomaa valon ja näköaistin välityksellä.

Tässä suhteessa lienee ymmärrettävää, että monet valon säätelemistä tapahtumista ovat osin riippuvaisia keskenään samankaltaisten, luonnossa esiintyvien tekijöiden toiminnasta. Voimmekin hyvin nimittää näitä tekijöitä valoherkiksi toimijoiksi. Silmän verkkokalvon valolle herkkä toimija, opsiinista ja retinaalista koostuva rodopsiini välittää valon fotonin energian näköhavainnoksi. Fotonin osuminen retinaaliin saa aikaan retinaalimolekyylissä tapahtuvan rakennemuutoksen, tiettyjen verkkokalvon solukalvon kanavien aukeamisen, ja solujen aktiivisuuden muutoksen. Tämä tapahtumaketju tulkitaan lopulta aivoissa esimerkiksi näytöllä näkyväksi blogitekstiksi. Samaan tapaan pieni, yksisoluinen levä löytää yhteyttämiseen tarvittavan valoenergian. Auringonvalon osuminen levän pinnan valolle herkkiin kanavarodopsiineihin muuttaa niiden sisältämän opsiinin rakennetta, johtaen kanavarodopsiinin aukeamiseen, ja kahden liikuntaelimenä toimivan rihman liikehdinnän muuttumiseen. Tämän ansiosta liike ohjautuu yhteyttämiselle elintärkeää valoa kohden, näin suunnistaa muun muassa Chlamydomonas reinhardtii-niminen levä.

Miten levät ja aivotutkimus liittyvät toisiinsa?

Koska aivot ovat sähköisesti toimiva elin, eräs suurimmista haasteista on ollut löytää sopivia, ja tarpeeksi tarkasti toimivia työkaluja solujen välisen vuoropuhelun tutkimiseen. Sähkö itsessään on työkaluna yksi mahdollisuus, mutta varsin epätarkka hermosolujen sähkökemiallisen luonteen vuoksi. Sähkön vaikutuksesta myös iso joukko soluja, jotka eivät ole tutkimuksen kohteena saattavat aktivoitua hermosolujen tiheiden yhteyksien ansiosta.

Tämä ongelma tunnustettiin jo vuosikymmeniä sitten, ja DNA:n rakenteen toinen keksijä Francis Crick ehdotti jo 1970-luvun lopussa että ihanteellinen työkalu hermosolujen tutkimiseen saattaisi olla valo. Valon ajateltiin sopivan työkaluksi, koska valopulssin pituus on säädeltävissä millisekuntien tarkkuudella, ja kohdistettavissa vain haluttuihin soluihin. Valitettavasti tuohon aikaan sopivia työkaluja haluttujen hermosolujen muuttamiseksi valoherkiksi ei ollut olemassa. Parissa vuosikymmenessä pieni valon mukaan suunnistava levä ja aivotutkijat ovat kuitenkin löytäneet toisensa, ja tämä voidaan laskea muutaman alan pioneerin ansioksi.

Näihin pioneereihin kuuluvat mm. Gero Miesenböck joka ensimmäisenä osoitti vuonna 2002, että rotan aivoista eristetyt normaalisti valoon reagoimattomat hermosolut saadaan aktivoitua valolla kun niihin siirretään banaanikärpäsen valoärsykkeille herkän reseptorijärjestelmän osia (1). Vuotta myöhemmin Georg Nagel, Peter Hegemann ja Ernst Bamberg selvittivät ensimmäisinä Chlamydomonas reinhardtii –levän erään kanavarodopsiinin (kanavarodopsiinin-2) toiminnan (2). Vuonna 2005 Edward Boyden ja Karl Deisseroth siirsivät kanavarodopsiini-2:den ensimmäisinä hermosoluihin, ja kykenivät säätelemään hermosolujen toimintaa millisekuntien tarkkuudella (3). Tätä optiikan (valo-opin) ja genetiikan menetelmiä yhdistävää menetelmää alettiin kutsua optogenetiikaksi.

Optogenetiikan mahdollisuudet ja valoisa tulevaisuus

Optogenetiikalla on myös mielenkiintoisia lääketieteellisiä sovelluksia. Tänä vuonna Yhdysvalloissa on käynnistynyt tutkimus, jossa kanavarodopsiini-2 geeniterapiaa käytetään silmän verkkokalvorappeuman (retinitis pigmentosa) hoidossa. Tästä sairaudesta kärsivillä henkilöillä silmän verkkokalvon valoa aistivat solut tuhoutuvat, ja näkökyky häviää osittain tai kokonaan. Hiljattain käynnistyneissä, RetroSense -yrityksen tutkimuksissa potilaiden verkkokalvon jäljellä olevat solut pyritään saamaan valoa aistiviksi viemällä niihin kanavarodopsiini-2 geeni, ja näin palauttamaan näkökyky ainakin osittain. Tältä osin eläimillä suoritetut alustavat geeniterapiatutkimukset ovat olleet lupaavia (4). Samaan tapaan optogenetiikka saattaa tarjota uusia menetelmiä hermostosairauksien, kuten Parkinsonin taudin tai epilepsian hoitoon. Tutkijat saattavat tulevaisuudessa pystyä käyttämään optogeneettisiä työkaluja tiettyjen aivoalueiden häiriintyneen aktiivisuuden säätelemiseksi, ja oireiden lieventämiseksi. Toisaalta optogeneettisillä työkaluilla on pystytty palauttamaan Alzheimerin tautia sairastavan tutkimuseläimen muistoja(5).

Yhtenä optogeneettisen teknologian soveltamisen haasteena on kallon, ja aivokudoksen huono läpäisevyys valolle. Esimerkiksi kanavarodopsiini-2 toimii parhaiten kudoksia huonosti läpäisevän sinisen valon vaikutuksesta. Viimeaikoina tutkijat ovatkin etsineet ja löytäneet kudoksia hyvin läpäisevälle punaiselle ja lähi-infrapunavalolle reagoivia muunneltuja optogeneettisiä toimijoita. Näiden avulla on jo kyetty vaikuttamaan syvemmällä olevien hermosolujen toimintaan jopa kallon läpi (6). Jää nähtäväksi pystymmekö tulevaisuudessa hoitamaan aivosairauksista kärsiviä potilaita non-invasiivisesti, eli käytännössä valaisemalla potilaan kalloa punaisella valolla.

Opto_zfishblogi

Kuva: Kuvassa näkyy kuinka tutkimuseläimenä käytetyssä seeprakalan alkiossa on säädelty geenien ilmentymistä valon avulla. Kuvan esimerkissä Valo-ryhmän alkioita on kasvatettu sinisen valon vaikutuksessa. Geenin tuottama, vihreänä fluoresoiva proteiini näkyy kirkkaana kehittyvän kalan kudoksissa. Kun kaloja pidetään pimeässä, fluoresoivaa proteiinia ei ilmenny.

Kuluneen kymmenen vuoden aikana optogenetiikka on kasvanut hermosolujen aktiivisuuteen valolla vaikuttavasta menetelmästä laajaksi tutkimuskentäksi. Valon avulla tutkija voivat säädellä haluttujen solujen aktiivisuutta, solujen sisältämien proteiinien kulkeutumista solun osasta toiseen, solujen liikkumista ja vaikuttaa esimerkiksi haluttujen geenien ilmentymiseen ja proteiinien tuottamiseen (7). Viimeaikaisissa tutkimuksissa on pystytty valjastamaan jopa kolme eri valon aallonpituutta (ultravioletti, sininen, ja punainen) kolmen eri geenin ilmentymisen samanaikaiseen säätelyyn (8). Optogenetiikan tulevaisuus näyttääkin valoisalta, ja mahdollisia biolääketieteellisiä ja teollisia sovelluksia on paljon. Optogenetiikan kehitys osoittaa mainiosti tutkimuksen laaja-alaisuuden ja siihen panostamisen yhteiskunnallisen merkityksen. Harvemmin tulee ajatelleeksi kärpästen ja levien yhteyttä aivotutkimukseen ja vakavien hermostosairauksien hoitoon.

 

Jari


Tietoa kirjoittajasta:

Jari Rossi toimii Akatemiatutkijana Helsingin yliopiston Medicumissa. Ryhmä tutkii lihavuuden ja diabeteksen mekanismeja ja kehittää optogeneettisiä työkaluja, joilla voidaan säädellä geenien ilmentymistä valon avulla.

 

Viitteet:

  1. Zemelman BV, Lee GA, Ng M, and Miesenbock G. Selective photostimulation of genetically chARGed neurons. Neuron. 2002;33(1):15-22.
  2. Nagel G, Szellas T, Huhn W, Kateriya S, Adeishvili N, Berthold P, Ollig D, Hegemann P, and Bamberg E. Channelrhodopsin-2, a directly light-gated cation-selective membrane channel. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003;100(24):13940-5.
  3. Boyden ES, Zhang F, Bamberg E, Nagel G, and Deisseroth K. Millisecond-timescale, genetically targeted optical control of neural activity. Nat Neurosci. 2005;8(9):1263-8.
  4. Bi A, Cui J, Ma YP, Olshevskaya E, Pu M, Dizhoor AM, and Pan ZH. Ectopic expression of a microbial-type rhodopsin restores visual responses in mice with photoreceptor degeneration. Neuron. 2006;50(1):23-33.
  5. Ryan TJ, Roy DS, Pignatelli M, Arons A, and Tonegawa S. Memory. Engram cells retain memory under retrograde amnesia. Science. 2015;348(6238):1007-13.
  6. Chuong AS, Miri ML, Busskamp V, Matthews GA, Acker LC, Sorensen AT, Young A, Klapoetke NC, Henninger MA, Kodandaramaiah SB, Ogawa M, Ramanlal SB, Bandler RC, Allen BD, Forest CR, Chow BY, Han X, Lin Y, Tye KM, Roska B, Cardin JA, and Boyden ES. Noninvasive optical inhibition with a red-shifted microbial rhodopsin. Nat Neurosci. 2014;17(8):1123-9.
  7. Muller K, and Weber W. Optogenetic tools for mammalian systems. Molecular bioSystems. 2013;9(4):596-608.
  8. Muller K, Engesser R, Schulz S, Steinberg T, Tomakidi P, Weber CC, Ulm R, Timmer J, Zurbriggen MD, and Weber W. Multi-chromatic control of mammalian gene expression and signaling. Nucleic acids research. 2013;41(12):e124.

Uni huoltaa koko kehoa

Aivot ovat osa kehoa

Aivot ovat pitkälle erikoistuneet ja sijaitsevat suojassa veri-aivoesteen takana, mutta niiden perustarpeet ovat samat kuin muullakin kehollamme: toimiva energia-aineenvaihdunta, kyky syntetisoida ja käsitellä erilaisia molekyylejä sekä puolustus häiriöitä vastaan. Näin ajatellen ei ole yllätys, että unen puute vaikuttaa paitsi aivojen, myös muun kehon terveyteen.

Viimeisten parin vuosikymmenen aikana on selvinnyt, että unen puute ravistelee moninaisia kehon toimintoja, erityisesti kuitenkin energia-aineenvaihduntaa ja immuunijärjestelmää. Väestötutkimukset ovat osoittaneet, että henkilöillä, jotka nukkuvat lyhyeen tai kärsivät huonosta unesta on kohonnut riski sairastua mitä erilaisimpiin sairauksiin, mukaan lukien tyypin 2 diabetes ja verisuonten kalkkeutuminen. Aivosairauksista riski sairastua depressioon ja neurodegeneratiivisiin sairauksiin, kuten Alzheimerin tautiin, on lisääntynyt. Mutta miten pelkkä vajavainen uni voi altistaa näin vakaviin seurauksiin?

Useissa laboratorioissa on järjestetty kokeita, joissa nuoria, terveitä koehenkilöitä pidetään valveilla joko kokonaan esimerkiksi 1-2 vuorokauden ajan, tai unta rajoitetaan, usein 4 tuntiin yössä viikon ajan. Koehenkilöt ovat unilaboratoriossa tarkan silmälläpidon alaisina: heidän aivosähkökäyräänsä ja muita elintoimintoja rekisteröidään jatkuvasti, ja verinäytteitä otetaan ennen kokeen alkua, sen loputtua ja toipumisjakson aikana.

Verinäytteistä mitataan monenlaisia asioita – voidaan esimerkiksi eristää valkosolut ja tehdä niistä koko genomin kattava geeninilmenemisanalyysi. Kun tätä verrataan normaalisti nukkuvien ilmentymisanalyysiin, saadaan tietoa siitä mitkä geenit unen estyminen aktivoi.

Univaje edistää monien sairauksien syntyä

Kun mitataan verensokeri ja – insuliini, huomataan, että insuliinia erittyy normaalia enemmän, jolloin verensokerin ja insuliinin suhde rupeaa muistuttamaan insuliiniresistenssissä tavattavia arvoja, ja insuliiniresistenssi puolestaan on tyypin 2 diabeteksen esiaste. Uunituoreessa tutkimuksessa olemme todenneet, että kolesterolin takaisinkuljetuksen molekyylejä koodaavien geenien ilmeneminen väheni univajeessa, vihjaten siihen, että univaje heikentää kolesterolin kuljetusta. Kolesterolin kertyminen verisuoniin takaisinkuljetuksen estyessä on yksi ateroskleroosin syntyä edistävistä mekanismeista. Väestöaineistoissa havaittiin sekä geenipolkujen muutoksia että itse ”hyvän” kolesterolin vähenemistä niillä henkilöillä, jotka kärsivät univajeesta. Samasta kokeesta ja epidemiologisista aineistoista havaittiin myös immunologisesta aktivaatiosta kertovien geenien ja geenipolkujen ilmenemisen lisääntymistä. Monien yleisten sairauksien taustalta löytyy matala-asteinen tulehdus – samankaltainen, kuin univajeessa havaitsimme. Käsityksemme onkin, että keho lukee univajeen uhkaksi ja käynnistää puolustusreaktion, jonka ensimmäisessä vaiheessa käynnistyy luonnollinen immuunivastereaktio (innate immunity). Univajeen pitkittyessä immuunivasteen ylläpito muokkaa myös energia-aineenvaihduntaa, sillä puolustuksen ylläpito vaatii energiaa, joka on kanavoitava muista kehon toiminnoista. Tämä tasapainosta järkkynyt aineenvaihdunta altistaa sitten sairauksille.

Aivojenkin täytyy osata puolustautua

Miksi tällaiset asiat kiinnostavat aivotutkijaa? Aivoilla on oma immuunijärjestelmänsä, jonka kivijalan muodostavat mikrogliasolut. Tutkimuksen kohteena onkin, aktivoituvatko nämä solut aivoissa unen puutteen aikana, ja voisiko tämä aktivoituminen johtaa samantapaisiin matalan tason immunologiseen aktivoitumiseen kuin muualla elimistössä on todettu? Tämä voisi olla mekanismi, jolla unen puute lisää Alzheimerin taudin riskiä – ja myös muiden neurodegeneratiivisten tautien riskiä, joiden synnyn osasyynä pidetään neuroinflammaatiota.

 

tarja_stenberg_kasvo_2014

Tietoa kirjoittajista: 

Tarja Stenberg toimii ryhmänjohtajana Helsingin yliopiston Medicumissa ja tutkii unen laatuun ja määrään vaikuttavia biologisia tekijöitä sekä selvittää, millaisia terveydellisiä vaikutuksia unihäiriöillä ja riittämättömällä nukkumisella voi olla.  http://www.helsinki.fi/science/helsleep/. Sähköposti: tarja.stenberg@helsinki.fi

 

 

Viitteet ja lisää lukemista

Kokeellinen tutkimus omasta tutkimusryhmästä

Klassikkoja maailmalta

Väestötutkimuksia

 

 

 

Aivot ovat mielen tyyssija ja mitä täydellisimmin organisoitunut, hoitoa vaativa pääte-elin

Aivojen monimutkaisuus on monta kertaluokkaa suurempi kuin minkään kosmoksen rakenteen, sanoo fyysikko Sir Roger Penrose. Niinpä luisen kallomme suojassa on täydellisimmin organisoitunut osa universumia, joskin kosmologian mittakaavassa pienen pieni. Rakenteen sisälle mahtuu laaja mittakaavojen kirjo yksittäisten hermosolujen ja niiden välisten liitosten eli synapsien tasolta kohti kognitiivisten systeemien makrotasoa. Jokaisen tason toiminta on kiinteästi sidoksissa toisiin tasoihin, näin muodostaen monitasoisen verkostojen verkoston, joka toimii ihmismielen dynaamisena tyyssijana tuottaen taso tasolta ominaisuuksia ja lisäarvoja, joka eivät ole redusoitavissa sitä muodostaviin peruspalikoihin.

Verkostonäkökulma auttaa ymmärtämään aivojen rakenteen arkkitehtuuria, sitä tapaa jolla hermosolut, niiden ”kaapelit” eli aksonit ja dendriitit, kytkeytyvät toisiinsa synapseilla, sekä niiden toiminnan arkkitehtuuria, kykyä tuottaa reaktioita niin korkealla tasolla kuin monimutkaiset fysiologiset vasteet ja käyttäytyminen vaativat. Organisoituneisuus onkin tarpeen, kun yksittäisellä hermosolulla voi olla jopa 200 000 synapsia ja kun rakenteen kompleksisuus lisääntyy eksponentiaalisesti hermostollisten yksiköiden lukumäärän kasvaessa. On helppo ymmärtää, että pyrkimys verkostoaivojen tarkasteluun ja mallintamiseen vaatii korkean tason matemaattista ja laskennallista lähestymistapaa. Monia neurotieteen keskeisiä kysymyksiä voidaankin hedelmällisesti lähestyä verkostojen näkökulmasta ja verkkoteoreettista osaamista hyödyntämällä, ja tätä suuntausta edustaa puhtaimmillaan laskennallinen neurotiede.

Neurotieteen kirjo on kohteensa mukaisesti laaja. Kuten oheisessa kuvassa, kulkiessamme aivojen toiminnallisten rakenneverkkojen makrotasolta kohti solutasoa törmäämme lopulta perustason rakennepalikkaan, jota kutsutaan neurovaskulaariseksi yksiköksi. Siinä näemme verisuonen sitä ympäröivine ja sisältä vuoraavine soluineen, solunulkoisen tilan, hermosolut ja niiden välisen liitoksen, synapsin. Tämä yksikkö, jonka toiminta on ratkaisevasti häiriintynyt neurologisissa sairauksissa aivoverenkiertohäiriöistä Alzheimerin tautiin, voidaan nähdä tässä yhteydessä eräänlaisena puuttuvana renkaana: se muistuttaa meitä aivojen roolista elimistömme osana ja mitä tärkeimpänä pääte-elimenä – tässä merkityksessä siis osana ”lihaa ja verta” meissä, kudoksena kudosten joukossa.

LSkuva

 

Neurologian näkökulma aivoihin on ensisijaisesti sairauslähtöinen, se on oppi hermoston sairauksista ja niiden lääkehoidosta. Voimme puhua tämän mutkikkuudessaan mielikuvitusta uhmaavan rakenteen terveydestä ja sairaudesta, voimme todeta sen ehdottoman riippuvuuden sydän- ja verenkiertoelimistömme tai vaikkapa immuunijärjestelmämme tilasta, ja voimme havaita, miten altis se on ulkoisille traumoille. Kosmoksen organisoituneimman aarteemme toiminta, hyvinvointi ja elämänkaari kytkeytyvät arkipäiväisiltä kuulostaviin riskitekijöihin kuten verenpaine, sokeritasapaino, lihavuus tai sydämen rytmihäiriötaipumus, ja elämäntapavalintoihin, mitä ja miten syömme, juomme ja hengitämme; mitä harrastamme, mille altistumme…ja vastaavasti elimenä se on altis vaikkapa tulehduksellisten tai geneettisten tekijöiden välittämille häiriöille, ulkoisten voimien aiheuttamista vammoista puhumattakaan. Aivojen omistajan ohella aivojen kanssa työtä tekevä on paljon haltijana.

Edelläkuvatun aivodualismin ”lihallinen” luonne on se, joka luo kysynnän neurologialle, mutta tälläkään kentällä kohdetta ei voi redusoida tämän mukaiseksi. Neurotieteellinen perustutkimus ja translationaalinen lääketiede kietoutuvat erottamattomasti yhteen kliinisen neurotieteen kanssa, ja lähestymistavat oivallisesti ruokkivat toisiaan, päivittäin, tutkimuskohteen ihmeiden äärellä. Neurologin näkökulmasta perustutkimuksen soveltavasta tutkimuksesta erottava poliittinen keskustelu tuntuu erityisen keinotekoiselta.

Tutkimuksen ja hoidon ohella neurologiankin kenttään jää luontevasti vielä yksi merkittävä missio, ja sitä voitaisiin kutsua apostoliseksi: aivojen haltijan tietoisuuden lisääminen tärkeimmän pääte-elimensä ja mielensä tyyssijan terveyden säilyttämiseksi, ja aivoja säilyttävien valintojen puolesta puhuminen kaikilla tasoilla. Nykyhetkessä, kaiken niukkuuden ja priorisoinnin edessä, tämä ”pro aivot”-ääni on saatava kuuluviin – kaikkien neurotieteilijöiden voimin.

 

Tietoa kirjoittajasta:

Lauri Soinne on toiminut Helsingin yliopistollisen keskussairaalan neurologian klinikassa osastonylilääkärinä. Hänen tutkimusryhmänsä syventyy aivoverenkierron fysiologiaan ja aivorungon toiminnan ulottuvuuksiin erityisesti sentraalisen tasapainojärjestelmän kannalta. Sähköposti: lauri.soinne@helsinki.fi

 

Viitteet:

Aivojen pikkuruiset muistiyksiköt ja oppiminen

Hermosolut viestivät toisten hermosolujen kanssa synapseiksi kutsuttujen liitosten kautta. Hermosoluja aktivoivat synapsit sijaitsevat pienen pienissä nystyröissä, joita kutsutaan dendriittien okasiksi (katso kuva: ”Alkutilanne”). Okasten koko määrittää synapsin tehokkuutta ja pysyvyyttä. Kun opimme uusia taitoja, meille muodostuu uusia okasia (Fu ym., 2012) (kuva: ”Oppiminen”). Samalla ”turhat” okaset surkastuvat pois (kuva: ”Harjoitus”). Okasia voidaankin pitää aivojen pieninä muistiyksiköinä. Niitä lisäämällä ja poistamalla, ja niiden tehoa kasvattamalla tai vähentämällä, aivot muokkaavat toimintaansa ja tallentavat uusia taitoja muokattuihin synapsipolkuihin (Hofer ja Bonhoeffer, 2010). Esimerkiksi kielen opiskeluun liittyen voidaan ajatella, että jokaista uutta opittavaa/muistettavaa sanaa kohti tarvitaan tietty määrä uusia okasia. Kun sanoja harjoitellaan, niiden muistamisesta vastuussa olevat okaset muuttuvat isommiksi, tehokkaammiksi ja –pysyvämmiksi (kuva: ”Harjoitus”). Jos sanaa taas ei käytetä pitkään aikaan, synapsi heikkenee ja okanen kutistuu. Okanen kuitenkin säilyttää paikkansa hermoradassa, vaikkei se olisikaan aktiivisessa käytössä. Jos sana otetaan taas myöhemmin käyttöön, on olemassa olevien synapsien vahvistaminen paljon helpompaa kuin niiden uudelleen luominen. Saman ilmiön voi havaita arjessa, kun opettelee uudelleen taitoa, jonka on jo kerran oppinut ja osannut, mutta sittemmin jättänyt käyttämättä.

Oppiminenmalli

Kuva: Mallikuva havainnollistaa oppimisessa tapahtuvia muutoksia okasissa. Kuvassa näkyy yhden hermosolun dendriitit ja dendriitillä olevat okaset ja toisen hermosolun aksoni. Tämä kuvasarja on tehty kuvamanipulaatiolla eikä siis ole oikea tutkimustulos.

Nykyisin tuntuu olevan vallalla ajattelu, että asioita ei tarvitse oppia koska tieto löytyy internetistä. On kuitenkin hyvä muistaa, että opittavia asioita ei voi ymmärtää, jos asian ymmärtämistä edellyttävien peruskäsitteiden ja termien merkitystä ei opita. Okasten kautta ajateltuna, uusille asioille pitää muodostaa uudet okaset, mikä yleensä tarvitsee toistoja. Kielen oppiminen on tässäkin hyvä esimerkki. Pystyäkseen puhumaan kieltä sujuvasti, pitää ensin hallita hyvin kielen sanat ja kieliopin perusteet, kielen kulttuurin ja ääntämyksen. Jokaista sanaa pitää toistaa monta kertaa, että se jää pysyvästi muistiin. Kaikille lienee myös selvää, että kun kieltä osaa hyvin, sen käytössä voi soveltaa, rikkoa sääntöjä ”oikein”. Sama pätee muihinkin opittaviin asioihin. Jos asioita ei osaa sujuvasti, niitä ei voi ymmärtää tai soveltaa. Pelkkä tiedon hetkellinen tietäminen ei riitä. Tämä on hyvä muistaa myös puhuttaessa peruskoulun opetuksesta. Nykyisin keskustellaan paljon siitä, että koulussa tulisi keskittyä enemmän tiedon käsittelyn opetteluun sen helpon saatavuuden vuoksi ja toisaalta ilmiöpohjaiseen oppimiseen. Lasten järjestelmälliselle hermoratojen rakentumiselle on kuitenkin tärkeää, että myös nykymuotoisessa koulussa paneudutaan opittavien asioiden huolelliseen harjoitteluun. Hyvin rakennettuun hermoverkkoon on helppo lisätä tietoa ja opittuja asioita ja niiden yhdistely ja jäsentely sujuu mallikkaasti.

Mielenkiintoinen huomio on myös se, että ihmisten älykkyystesteillä mitattu älykkyys on kasvanut länsimaissa aina noin 2000 luvulle asti (Flynn, 2012), mutta viimeisimmät tulokset kertovat myös päinvastaisesta ilmiöstä, Suomi mukaan lukien (Dutton ja Flynn, 2013; Shayer ja Ginsburg, 2009). Laskun taustalla olevia syitä lienee useita ja yksinkertaista syy-seuraussuhdetta lienee mahdotonta rakentaa yksittäisten tekijöiden välille. On kuitenkin todennäköistä, että ilmiön taustalla on yhteiskuntien kulttuuris-taloudellis-teknologinen kehitys. Esimerkiksi 1990-luvulla internetin käyttö yleistyi ja on mahdollista, että internet on vähitellen korvannut ihmisten omat muistipankit.

Yleisesti tiedetään, että aivojen aktiivinen käyttö, ja aivojen haastaminen, ehkäisee muistin heikentymistä vanhuusiässä, dementiaa (Hall ym., 2009). Dementiassa synapsit ja okaset tuhoutuvat pikku hiljaa. Oppikaa siis ja käyttäkää aivojanne, älkää jättäytykö internetin tiedon varaan. Ja arvostakaa koulussa tehtävää ensiarvoisen tärkeää verkoston perusrakennusta, sillä on merkitystä niin lasten ajattelutaidoille kuin heidän hyvinvoinnilleen nyt ja tulevaisuudessa.

Ymmärrys oppimisessa tapahtuvista biologisista prosesseista ja lasten koulussa oppimisen seuranta luovat yhdessä edellytykset tutkimustietoon perustuville koulutuspoliittisille päätöksille, jolloin ei tarvitse arvailla parhaita ratkaisuja. Toivottavasti tätä mahdollisuutta myös käytetään päätöksiä tehdessä!

PirtaRisto


Tietoa kirjoittajista: 

Pirta Hotulainen toimii ryhmänjohtajana Lääketieteellinen Tutkimuslaitos Minervassa ja omassa työssään hän tutkii miten hermosolujen yhteyksien toimivuutta ja määrää säädellään. Sähköposti: pirta.hotulainen@helsinki.fi

 


Risto Hotulainen toimii apulaisprofessorina Helsingin yliopiston Koulutuksen arviointikeskuksessa ja hän tutkii koulutuksen arvioinnin ohella ajattelu- ja oppimaan oppimisen taitojen kehittymistä. Sähköposti: risto.hotulainen@helsinki.fi

 

 


Viitteet:

 

Perustutkimuksen leikkaukset vaarantavat Suomen nousun

Aivojen tutkimiseen kohdistuva perustutkimus selvittää, miten aivot kehittyvät ja toimivat. Perustutkimuksen tehtävä on tutkia sellaista mitä ei tiedetä. Tämä tarkoittaa, että tuloksia ei useinkaan osata ennustaa etukäteen, ja siksi perustutkimus tuottaa läpimurtoja ja uutta tieteellistä ajattelua. Vaikka perustutkimus ei suoraan tähtää uusiin innovaatioihin, huomattava osa uusista innovaatioista johtaa juurensa nimenomaan perustutkimuksesta. On arvioitu että 10 tärkeimpään lääketieteelliseen hoitoon johtaneesta tutkimuksesta melkein puolet uusista innovaatioista tuli perustutkimuksesta, joka ei varsinaisesti tutkinut kyseisiä tauteja (katso ”Why do basic research”) . Etenkin aivosairaudet ovat osoittautuneet haasteellisiksi ymmärtää, monen sairauden kohdalla on edelleen epäselvää, mikä on sairauden perimmäinen syy ja mihin hoito pitäisi kohdistaa. Ymmärtääksemme nämä asiat tarvitsemme laajan ymmärryksen siitä, miten aivot kehittyvät, toimivat ja vanhenevat normaalisti. Väestön ikääntymisen ja modernin työelämän kognitiivisten vaatimusten myötä aivosairauksien ja aivojen toimintakyvyn ylläpitämisen merkitys yhteiskunnassamme lisääntyy. Aivosairauksista aiheutuvat kokonaiskulut yhteiskunnalle ovat nykyisin jopa nelinkertaiset suhteutettuna kahteen muuhun suureen kansansairausryhmään, syöpään sekä sydän­ ja verisuonisairauksiin (Lindsberg et al., 2014). Parempi aivosairauksien hoito tuottaisi mittavia säästöjä yhteiskunnalle.
KuvapoliticoKuva: Perustutkimus tuottaa perustietoutta aivojen toiminnasta. Tätä tietoutta ja perustutkimuksesta kumpuavia uusia ideoita voidaan käyttää uusien hoitomuotojen tai tuotteiden kehityksessä.

Sen sijaan, että Suomi lisäisi panostusta aivotutkimukseen, tutkimuksen resursseja leikataan rankalla kädellä. Samaan aikaan hallitus tavoittelee innovaatioiden lisäystä. Voidaankin perustellusti väittää, että perustutkimuksen leikkaukset ja uusien innovaatioiden odottelu ovat pahasti ristiriidassa. Samaan aikaan kun Suomi leikkaa tutkimuksesta, esimerkiksi Saksa lisää panostusta tutkimukseen kilpailukykynsä säilyttämiseksi (katso uutinen Naturessa), vaikka Saksan julkinen velkaantuminen on ollut Suomea voimakkaampaa viime vuosina (Eurostat 2015). Vuoden 2016 ensimmäisessä Helsingin Sanomien vieraskynässä Jorma Ollila arvosteli hallitusohjelmaa koulutus- ja tutkimusrahoituksen leikkausten osalta. Leikkaamalla koulutuksesta ja tutkimuksesta leikataan myös Suomen tulevaisuuden mahdollisuuksista. Ollila kuuluttaa yritysten sopeutumisen merkitystä; vanhoilla eväillä ei pärjää vaan on pysyttävä aallon harjalla. Huipputason tutkimuksessa pätee sama totuus: vanhoihin työtapoihin tai olemassa olevaan tietoon ei pidä tyytyä. Tutkimuksen tuottamat uudet ideat tarjoavat yrityksille uusia eväitä aallon harjalla pysymiseksi. Tutkimuksen ja yritysten kommunikoinnin sujuvoittaminen voisi auttaa tutkimustiedon siirtymistä uusiksi innovaatioiksi ja tuotteiksi. Tekesille onkin myönnetty lisärahaa elinkeinoelämän ja korkeakoulujen yhteistyön parantamiseksi. Myös tutkijat voivat parantaa omaa tiedotustaan ja tässä blogissa tarkoituksemme on kertoa tutkimustuloksistamme kansantajuisesti. Tavoitteemme on välittää nykytietoutta aivojen toiminnasta ja siitä miten voimme tätä tietoa käyttää omassa elämässämme.

Minna Huotilaisen kirjoittamassa blogi-tekstissä (tammikuu 2016) kuvatut tutkimustulokset ovat loistoesimerkki perustutkimuksen tärkeydestä. Kukaan ei voine kiistää että tulokset ja niiden pohjalta uudistetut hoitomenetelmät eivät olisi tärkeitä. Vaikka näistä hoitomenetelmien uudistuksista ei ehkä saada mittavaa rahavirtaa Suomeen, tutkimukseen satsatut rahat tulevat moninkertaisina takaisin potilaiden paremman kuntoutumisen ansiosta. Perustutkimuksesta puhuttaessa onkin hyvä muistaa että aivojen perustutkimuksesta saatavaa tietoa voidaan soveltaa monella sektorilla (lääketiede, oppimis- ja työympäristöjen kehittäminen, mainonta), mikä välillisesti tuo yhteiskunnalle rahaa ja hyvinvointia.


PirtaHelsinki2015

Tietoa kirjoittajasta: Pirta Hotulainen toimii ryhmänjohtajana Lääketieteellinen Tutkimuslaitos Minervassa ja omassa työssään hän tutkii miten hermosolujen yhteyksien toimivuutta ja määrää säädellään. Sähköposti: pirta.hotulainen@helsinki.fi

 

 

Viitteet:

 

 

Suomalainen aivotutkimus muuttaa aivoverenkiertohäiriö-potilaan akuuttihoitoa maailmalla

Kuinka paljon yhden suomalaisen väitöskirjan yksi osajulkaisu voi muuttaa maailmaa? Aika paljon, mikäli otamme esimerkiksi psykologian tohtori, dosentti Teppo Särkämön vuonna 2008 Brain-lehdessä julkaistun tutkimuksen aivoverenkiertohäiriöpotilaiden (AVH-potilaat) musiikin kuuntelun tutkimuksesta. Musiikki lähti soimaan sairaaloissa Yhdysvaltoja, Meksikoa, Kanadaa ja Filippiinejä myöten AVH-potilaiden akuuttihoidossa. Kuinka kaikki sai alkunsa?

pianollaTeppo Särkämö perehtyi jo psykologian opintojensa aikana niihin uusiin aivotutkimuksen löydöksiin, joissa oli havaittu musiikin kuuntelemisen voimakkaita positiivisia vaikutuksia sekä vireyteen että myös kognitiivisiin toimintoihin kuten muistiin, tarkkaavaisuuteen ja havaintotoimintoihin. Nämä tulokset olivat uusia, ja innostivat aivotutkijoita miettimään, mikä niiden taustalla voisi olla. Tutkimuksissa havaittiin musiikin kuuntelemisen aikaansaavan monenlaisia positiivisia muutoksia aivoissa: kuuloaivokuoren rakenne muokkaantui ja oppiminen ja muisti tehostuivat (1). Musiikin kuunteleminen muokkasi glutamaattireseptorien toimintaa kuuloaivokuorella ja pihtipoimun etuosassa (2). Eikä tässä vielä kaikki: musiikin kuuntelemisen huomattiin lisäävän uusien hermosolujen tuotantoa ja hermokasvutekijöiden määrää hippokampuksessa, hypotalamuksessa ja aivokuorella (3) sekä dopamiinin tuotantoa aivoissa (4).

Näiden tutkimustulosten valossa musiikin kuulemisella voisi olla positiivinen vaikutus silloin, kun aivot kaikkein eniten tarvitsevat apua ja muovautuvuutta, nimittäin AVH-potilaiden akuuttivaiheessa. Heti AVH:n jälkeen potilaan saattaa olla vaikea puhua ja liikkua, joten kuntoutuksen alkua saatetaan joutua lykkäämään. Vaurion jälkeen aivot kuitenkin tarvitsisivat paljon stimulaatiota. Sopisiko musiikin kuuntelu? Voisiko sillä olla vaikutusta potilaan toipumiseen?

Tätä lähdettiin selvittämään kuudenkymmenen AVH-potilaan voimin. 20 potilasta toimi vertailuryhmänä, joka sai tavanomaisen hyvän hoidon. 20 potilasta kuunteli lisäksi valitsemiaan äänikirjoja ja 20 potilasta valitsemaansa musiikkia noin tunnin verran päivittäin. Potilaat osallistuivat monenlaisiin neuropsykologisiin testauksiin, magnetoenkefalografiatutkimukseen (MEG), aivojen magneettikuvauksiin ja mielialaa ja vointia kartoittaviin kyselyihin.

Tutkimuksen tuloksena havaittiin, että musiikkia akuuttivaiheessa kuunnelleilla AVH-potilailla muisti ja tarkkaavuus kuntoutuivat nopeammin kuin äänikirjoja kuunnelleilla tai tavanomaisesti hoidetuilla potilailla (5). Lisäksi masentuneisuutta ja sekavuutta oli vähemmän ja musiikin kuuntelun havaittiin aikaansaaneen rakenteellisia muutoksia aivojen harmaassa aineessa oikealla ohimo- ja otsalohkolla (6).

Kun tutkimustulokset julkaistiin, niitä ryhdyttiin heti soveltamaan käyttöön hyvin laajalla rintamalla. Suomessa seurattiin iloisena, kuinka kansainvälinen lehdistö otti aiheen omakseen (7). Musiikin kuunteleminen sopii hyvin AVH-potilaan akuuttivaiheen kuntoutukseen, sillä se on edullista ja helposti järjestettävissä, vaikka potilaalla olisi vaikeuksia esimerkiksi puhumisessa tai liikkumisessa. Tutkimustulosten julkaisemisen jälkeen moni varmasti ajatteli, kuinka itsestään selvästä asiasta on kysymys. Tietenkin aivot kaipaavat stimulaatiota, ja toipumisen kannalta orientoituminen positiivisiin asioihin ja vireystilan nostaminen ovat hyvin olennaisia asioita. Musiikilla näyttää myös olevan muistia ja kielellisiä toimintoja ruokkivia ominaisuuksia. Tutkimustulokset osoittavat suoraan sekä musiikinkuuntelun selkeät hyödyt että myös alustavasti valaisevat näiden hyötyjen taustalla piileviä neuraalisia mekanismeja.

Jos siis olet menossa AVH-potilaan luo vierailulle sairaalaan, ota mukaasi yhteistä tekemistä, joka toimii tehokkaana kuntoutusmuotona: kuunnelkaa musiikkia.

Tietoa kirjoittajasta:
Minna Huotilainen työskentelee mm. Helsingin yliopiston CICERO-verkostossa tutkien musiikin vaikutusta oppimiseen sekä Turun yliopiston FinnBrain-hankkeessa selvittäen vauvan aivojen kehitystä. Sähköposti: minna.huotilainen @ helsinki.fi

 

Viitteet:

  1. Angelucci ym., 2007; Chikahisa ym., 2006; Engineer ym., 2004; Percaccio ym., 2005, 2007; Kim ym., 2006; Zhang ym., 2001
  2. Bi ym., 2006; Lu ym., 2008; Xu ym., 2007; Nichols ym., 2007
  3. Angelucci ym., 2007; Chikahisa ym., 2006; Kim ym., 2006
  4. Sutoo & Akiyama, 2004
  5. Särkämö, T., Tervaniemi, M., Laitinen, S., Forsblom, A., Soinila, S., Mikkonen, M., … & Peretz, I. (2008). Music listening enhances cognitive recovery and mood after middle cerebral artery strokeBrain,131(3), 866-876.
  6. Särkämö, T., Ripollés, P., Vepsäläinen, H., Autti, T., Silvennoinen, H. M., Salli, E., … & Rodríguez-Fornells, A. (2014). Structural changes induced by daily music listening in the recovering brain after middle cerebral artery stroke: a voxel-based morphometry studyFrontiers in human neuroscience,8.
  7. Reuters: Music hits right notes for stroke patients

Lisälukemista aiheesta:

  1. The Washington Post: Music Therapy Improves Stroke Outcomes
  2. Der Spiegel: Musik Hilft Schlaganfall-Patienten
  3. CBS News: Music to the ears of some stroke victims
  4. BBC News: Music ’can aid stroke recovery’
  5. The Lancet: Music in stroke rehabilitation