University of Helsinki
Narkolepsia-katapleksia on mitä ilmeisimmin autoimmuunitauti, jossa lymfosyytit reagoivat oreksiinia (toiselta nimeltään hypokretiini) tuottavia hermosoluja vastaan hypothalamuksessa. Näitä soluja on aivoissa vain 50,000-100,000, eikä niiden häviäminen näy esimerkiksi aivojen magneettikuvauksessa. Narkolepsialle on ominaista voimakkaat uneliaisuusaallot päivän mittaan, usein yöunen laadun heikkeneminen ja REM-unen säätelyn häiriöt, joista yksi on katapleksia. Katapleksiassa tunnereaktion (esim. nauru) laukaisemana lihakset lamaantuvat, vaikka vireystila säilyy. Tämän ilmiön taustalla on normaalisti REM-unen aikana ilmenevä lihasjänteyden häviäminen, katapleksiassa keho menee siis poikkeavasti lihasten osalta REM-unen kaltaiseen tilaan. Lähes 100%:lla narkolepsia-katapleksiaa sairastavista on kudostyyppi HLA-DQB1*0602.
Pandemrix rokotteen jälkeen on lapsilla ja nuorilla narkolepsian ilmaantuvuus merkittävästi lisääntynyt. Tämä on havaittu Suomen lisäksi myös eräissä muissa Pohjois-Euroopan maissa, joissa rokotteena käytettiin Pandemrixiä. Sen sijaan maissa, joissa käytetiin Arepanrix nimistä rokotetta, ei ole havaittu narkolepsian lisääntymistä. Molemmissa rokotteissa on sama apuaine (AS03), mutta virusantigeeni on tehty hieman eri menetelmillä. Voisiko tässä piillä yksi syy narkolepsiaepidemiaan?
Outi Vaarala työryhmineen on tutkinut immuniteettia näiden rokotteiden antigeenisia rakenteita kohtaan. Pandemrix rokotettujen lasten ja nuorten seerumista analysoitiin vasta-aineita ja havaittiin, että narkolepsiaan sairastuneilla oli verrokkeja voimakkaammin Pandemrix virusantigeeniin reagoivia IgG-luokan vasta-aineita. Nämä vasta-aineet eivät tunnistaneet Arepanrix rokotteen tai varsinaisen sikainfluenssaviruksen antigeenejä, mikä viittaa siihen, että antigeenit ovat rakenteeltaan erilaiset. Pandemrixin ja Arepanrixin proteiinirakenteita tutkittiin MES-PAGE geelillä ja erona oli Pandemrixistä löytynyt suurentunut 120 kDa fraktio. Massaspektrometrianalyysissä kyseinen fraktio paljastui polymerisoituneeksi viruksen nukleoproteiiniksi (NP). Kyseistä proteiinia tuotettiin sitten rekombinanttitekniikalla (rNP) ja tutkijat havaitsivat, että narkolepsiaa sairastavien seerumin vasta-aineet tunnistivat erityisesti detergenttien Triton-X ja polysorbaatti-80 modifioimaa rNP antigeenia. Detergentillä voidaan voimistaa immuunivastetta ja Pandemrix-rokotteessa oli edellä mainitut detergentit, joita on aiemminkin käytetty rokotteissa.
Potilaat olivat kudostyyppiä HLA-DQB1*0602, mielenkiintoista oli, että DQB1*0602 positiivisilla kontrolleilla oli myös hieman muita kontrolleja voimakkaampi vasta-ainereaktio detergentillä modifioitua rNP:tä kohtaan. Myös transgeenisillä hiirillä (NOD hiiri), joihin oli siirretty ihmisen DQB1*0602 tai DQB1*0302 pystyttiin havaitsemaan, että DQB1*0602 kudostyyppiin (mutta ei DQB1*0302:een) liittyi voimakkaampi vasta-ainereaktio detergentillä modifioitua rNP:tä kohtaan. Nämä kokeet osoittavat, että DQB1*0602 kudostyyppi vaikuttaa merkittävästi immuunivasteeseen. Vasta-aineet itsessään eivät kuitenkaan välttämättä aiheuta itse hermosolujen vauriota, vaan ovat yksi tunnusmerkki voimistuneesta immuunivasteesta.
Immuunireaktio detergentin modifioimaa NP:tä kohtaan näyttää olevan keskeinen tekijä Pandemrix-rokotteen jälkeisessä narkolepsia-epidemiassa. Tällaista haittavaikutusta ei kukaan pystynyt ennakoimaan ja antigeenisen rakenteen muutokset olivat niin pieniä, että niitä olisi tuskin laadunvalvonnalla pystytty havaitsemaan. Näyttäisi siltä, että rokotteen osalta yksi mysteeri on selvinnyt, mutta avoimia kysymyksiä edelleen jää. Miksi vain 1/2000 DQB1*0602 positiivisista sairastui? Oliko taustalla jokin immunologiseen kehitykseen liittyvä herkkyysvaihe (kapea aikaikkuna) tai jokin geneettinen säätelytekijä?
Antigenic Differences between AS03 Adjuvanted Influenza A (H1N1) Pandemic Vaccines: Implications for Pandemrix-Associated Narcolepsy Risk. Vaarala O, Vuorela A, Partinen M, Baumann M, Freitag TL, Meri S, Saavalainen P, Jauhiainen M, Soliymani R, Kirjavainen T, Olsen P, Saarenpää-Heikkilä O, Rouvinen J, Roivainen M, Nohynek H, Jokinen J, Julkunen I, Kilpi T. PLoS One. 2014 Dec 15;9(12):e114361
http://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0114361