University of Helsinki
Yksilöllistetty lääkehoito (“personalized medicine”) – oikea lääke oikealle potilaalle oikeaan aikaan ja oikein annostettuna – on paitsi jo näköpiirissä olevaa hoidon tulevaisuutta myös lääketieteen suuria haasteita. Tämän hetken parhaat esimerkit yksilöllistetystä lääkehoidosta ovat syöpätaudeista, joissa täsmälääkehoitoa on voitu antaa tarkoin valikoiduille täsmäpotilaille. Valikoinnin perustana on ollut se, että syöpäkudoksesta on pystytty osoittamaan aktivoitunut signalointireitti, johon syöpäkudos on addiktoitunut ja jonka vaimentamiseen on olemassa – tai siihen on kehitetty – spesifinen inhibiittori. Usein, mutta ei kuitenkaan aina, aktivoituun signalointireittiin liittyy lisääntynyt proteiinien fosforylaatio eli kinaasiaktiivisuus, mikä on syntynyt joko geenimutaation tai fuusioproteiinien muodostumisen kautta.
Ensimmäinen esimerkki kinaasiaktiivisuutta sisältävistä fuusioproteiinista ja sen aiheuttaman taudin täsmähoidosta on ns. Philadelphia-kromosomisiirtymä eli kahden geenin vääränlainen yhdistymä kromosomien 9 ja 22 välillä, minkä seurauksena kehittyy krooninen myeloinen leukemia. Tässä tapauksessa fuusioproteiini on BCR-ABL1-tyrosiinikinaasi, jonka toiminnan estämiseksi – ja siten leukemian hoitoon – kehitettiin aluksi imatinibi ja myöhemmin vieläkin tehokkaampia inhibiittoreita.
Leukemia-aikakauslehden artikkelissa Satu Mustjoki ja Kimmo Porkka ovat yhdessä kansainvälisten kollegoidensa kanssa kuvanneet viisi akuuttia lymfoblastista leukemiaa sairastavaa potilasta, joilta oli löydetty uudenlainen fuusiogeeni, jonka tyrosiinikinaasipartneri on myös ABL1 (=Abelson-kinaasi; leukemiaviruksen kinaasin nimen mukaisesti). Tässä tapauksessa fuusiogeenin partneri on peräisin RCSD1-geenistä, jonka kaksi ensimmäistä eksonia on liittynyt ABL1-geenin eksoniin 4 eli geenien yhdistyminen on tapahtunut intronin 3 kohdalla. Huomionarvoista on, että lähes kaikissa muissa ABL1-fuusiogeeneissä (mm. BCR-ABL1:ssä) vääränlainen geenien yhdistyminen tapahtuu eri kohdassa ABL1-geeniä eli introneiden 1 tai 2 kohdalla. Merkittävä havainto tässä artikkelissa on se, että RCSD1-ABL1-proteiinin toiminta säätelee erilaisia signalointireittejä kuin BCR-ABL1-proteiini. Tämä on seurausta paitsi fuusioproteiinien aminopäiden erilaisuudesta johtuen erilaisesta partnerista myös siitä, että ABL1-kinaasin toiminnalliset alueet ovat erilaisen yhdistymiskohdan vuoksi toisistaan hieman poikkeavia. Tämän seurauksena RCSD1-ABL1-tyrosiinikinaasi vuorovaikuttaa solussa erilaisessa ympäristössä kuin BCR-ABL1-kinaasi ja aktivoi siitä johtuen omanlaisiaan signalointireittejä.
RCSD1-ABL1-kinaasin aiheuttaman akuutin lymfoblastisen leukemian hoidossa ei ole vielä saavutettu merkittäviä hoitotuloksia käyttäen tyrosiinikinaasi-inhibiittoreita (imatinibi tai dasatinibi). Kyseinen kahden geenin vääränlainen yhdistymä on kuitenkin harvinainen, ja hoidettuja potilaita on siksi ollut vain muutama. Tämän artikkelin tuoman uuden tiedon pohjalta lienee mahdollista suunnitella tulevia täsmähoitomuotoja, joissa estetään samanaikaisesti paitsi RCSD1-ABL1-tyrosiinikinaasin aktiivisuus myös sen aktivoima signalointireitti.
Acute lymphoblastic leukemia associated with rcsd1-abl1 novel fusion gene has distinct gene expression profile from BCR-ABL fusion. De Braekeleer E, Douet-Guilbert N, Guardiola P, Rowe D, Mustjoki S, Zamecnikova A, Bahar SA, Jaramillo G, Berthou C, Bown N, Porkka K, Ochoa C, De Braekeleer M. Leukemia, 2012, doi:10.1038/leu.2012.332.