Month: May 2013

Posted on

Sukupuolierot sydän- ja verisuonitautikuolleisuudessa eri ikäryhmissä

Mikkola TS, Gissler M, Merikukka M, Tuomikoski P, Ylikorkala O. Sex differences in age-related cardiovascular mortality. PLoS One. 2013 May 20;8(5):e63347.

Sydän- ja verisuonisairaudet ovat yleisin kuolinsyy länsimaissa. Miehillä on elämänsä aikana suurempi riski sairastua sydän- ja verisuonitauteihin kuin naisilla, vaikkakin tämä ero on kaventunut viimeisten vuosikymmenten aikana. Epidemiologisten tutkimusten mukaan näyttäisi siltä, että naisten riski sairastua sydän- ja verisuonitauteihin kasvaa vaihdevuosien jälkeen nopeammin kuin samanikäisillä miehillä. Tutkimustulokset ovat kuitenkin osin ristiriitaisia.

Tomi Mikkola, Olavi Ylikorkala ja kumppanit tutkivat sukupuolieroja sydän- ja verisuonitautikuolleisuudessa Suomessa. Aineistona oli Suomen kuolinsyyrekisterin yli miljoona kuolemantapausta vuosilta 1986-2009. Joukossa oli noin 250 000 miesten ja 280 000 naisten sydän- ja verisuonitautikuolemaa. Ikästandardoitu sydän- ja verisuonitautikuolleisuus oli 80%  suurempi miehillä kuin naisilla. 45-54 ikävuoden jälkeen miesten sydän- ja verisuonitautikuolleisuus kasvoi samaa tahtia kuin ei-vaskulaarinen kuolleisuus, kun taas naisilla sydän- ja verisuonitautikuolleisuus kasvoi muuta kuolleisuutta huomattavasti nopeammin 60 ikävuoden jälkeen.

Miesten sydäntautikuolleisuus kohoaa jo melko nuorella iällä, mutta naisilla riski kasvaa voimakkaasti 60 vuoden iässä. Tämä voi olla seurausta 10-20 vuotta aiemmin ilmaantuvista riskitekijöistä. Olisikin tärkeää tunnistaa ja ehkäistä sydän- ja verisuonitautien riskitekijöitä jo fertiili- ja keski-ikäisillä naisilla.

Posted on

Lääkeaineinteraktioiden ymmärtäminen auttaa välttämään lääkeaineiden sivuvaikutuksia

Lääkeaineiden imeytymiseen vaikuttavat proteiinit ja lääkeaineita metaboloivat entsyymit ovat keskeisessä roolissa lääkkeiden tehoa ja sivuvaikutuksia tutkittaessa. Vaikka näitä voidaan mallintaa in vitro olosuhteissa, ovat kliiniset lääkeainekokeet keskeisessä asemassa tutkittaessa lääkeaineinteraktioita ja edellä mainittujen mekanismien yhteisvaikutuksia. Tällaisten tutkimusasetelmien ansiosta voidaan välttää tiettyjen lääkkeiden yhteisannostelua, nostaa annosta riittävän tehon saavuttamiseksi tai vähentää annostusta sivuvaikutusten välttämiseksi. Akateemisen farmakologisen tutkimuksen tärkeä tehtävä on tutkia erityisesti sellaisten lääkeaineiden interaktioita, johon lääketeollisuus ei tartu, kuten on usein asianlaita patenttisuojasta vapautuneiden lääkeaineiden osalta.

Farmakogenetiikka tutkii perintötekijöiden merkitystä lääkeaineiden tehoon ja turvallisuuteen. Syöpälääkkeiden osalta tehoon vaikuttavat sekä syöpäkasvaimen geenimuutokset että potilaan oma perimä. Jälkimmäisestä on esimerkkinä mm. suomalaisilta noin 2 % puuttuva geeni, joka vaikuttaa rintasyövän hoidossa käytettävän antiestrogeenisen lääkeaineen aktivaatioon (Suomen Lääkärilehti 20/2013 vsk 68, sivu 1472). Kroonisen myelooisen leukemian ja levinneen gastrointestinaalisen stroomatuumorin hoidossa käytettävän imatinibin tiedetään metaboloituvan pääasiassa CYP3A4 entsyymin vaikutuksesta. Kymmenen koehenkilöä käsittävässä randomisoidussa tutkimuksessa annosteltiin imatinibia ja kolesterolilääke gemfibrotsiiliä. Yllättäen gemfibrotsiili laski imatinibin huippuplasmapitoisuuksia, joka selittyy imeytymiseen vaikuttavien influksisiirtäjäproteiinien (OATP1B1 tai OATP1A2) estolla. Lisäksi se laski CYP2C8 välitteistä imatinibin metaboloitumista N-desmetyyli-imatinibiksi.

Nämä tulokset kuvastavat lääkeainemetabolian ja etenkin lääkeaineinteraktioiden monimutkaisuutta. Yksi interaktio lisää pitkään listaan, joka tulee ottaa huomioon useita lääkkeitä kombinoitaessa, jotta vältytään turhilta sivuvaikutuksilta.

Filppula AM, Tornio A, Niemi M, Neuvonen PJ, Backman JT. Gemfibrozil Impairs Imatinib Absorption, and Inhibits the CYP2C8-mediated Formation of its Main Metabolite.Clin Pharmacol Ther. 2013 May 8. doi: 10.1038/clpt.2013.92. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 23657159.

Posted on

Osteoporoosi ja WNT1 signalointi

Osteoporoosi voi kehittyä monenlaisten aineenvaihdunnallisten poikkeavuuksien kautta. Näistä tyypillisimpiä on D-vitamiinin ja kalkin puutos. Osteoporoosi liittyy myös moniin kroonisiin sairauksiin liitännäisilmiönä ja monet lääkeaineet voivat edesauttaa sen kehittymistä. Suomessa arvioidaan olevan 400,000 osteoporoosin kriteerit täyttävää henkilöä ja vuosittain yli 30,000 luunmurtumaa, jossa osasyynä on luun haurastuminen.

Perinnöllinen varhain alkava osteoporoosi on vakava muoto tästä taudista. Outi Mäkitien tutkimusryhmä löysi vallitsevasti periytyvän tautimuodon taustalta WNT1 geenistä Cys218Gly mutaation. Sama geeni on tunnistettu myös toisen luita haurastuttavan taudin, osteogenesis imperfectan taustalta, ja tässä artikkelissa kuvattiin myös toinen WNT1 mutaatio peittyvästi periytyvän osteogenesis imperfectan taustalta. Mutaatiot heikensivät tyypillistä WNT1 signalointia ja hiirillä WNT1 ekspressoitui luuytimessä, erityisesti B-lymfosyytti linjan soluissa ja monissa erilaistuvissa soluissa. WNT1 ekspressiota löytyi myös joistakin luun soluista ja kirjoittavat pitävät todennäköisenä, että WNT1 signalointi hematopoieetisten ja luusolujen välillä on häiriintynyt sekä tässä osteoporoosin muodossa että osteogenesis imperfectassa.

 WNT1 nimi tulee kahdesta lähteestä (lausutaan wint). Ensinnäkin (foneettisesti, ei historiallisesti) se on banaanikärpäsen Wingless geenin homologi. Toiseksi se oli alunperin nimeltään Integration-1 (Int-1) onkogeeni, koska hiirellä mouse mammary tumor virus kykeni integroitumaan tähän geeniin ja aktivoimaan sen, mikä johti rintasyöpään. WNT1 kuuluu laajempaan WNT-geeniperheeseen solun erittämiä liukoisia signalointiproteiineja, jotka ovat kehitysbiologisesti tärkeitä ja säätelevät mm. solujen erilaistumista ja apoptoosia. WNT1 ekspressoituukin erityisesti sikiöaikana ja vain rajoitetusti aikuisiällä. WNT-signalointi vastaanottajasoluun on melko monimutkainen kokonaisuus, käsittäen ensin WNT:n sitoutumisen reseptoriinsa (Frizzled), mikä johtaa usean välivaiheen kautta beta-catenin proteiinin aktivoitumiseen. Beta-catenin toimii WNT-signaloinnissa viestinvälittäjänä tumaan. GSK3b näyttelee tässä prosessissa tärkeää roolia, sillä fosforyloimalla se jarruttaa beta-cateninin vapautumista tumaan silloin kun WNT ei ole sitoutunut reseptoriinsa. Tähän aineenvaihduntaketjuun kohdistuu huomattavaa lääkekehitys aktiviteettia. Jatkossa onkin tärkeää selvittää missä määrin WNT-signalointi liittyy yleisempiin osteoporoosin muotoihin.

Laine CM, Joeng KS, Campeau PM, Kiviranta R, Tarkkonen K, Grover M, Lu JT, Pekkinen M, Wessman M, Heino TJ, Nieminen-Pihala V, Aronen M, Laine T, Kröger H, Cole WG, Lehesjoki AE, Nevarez L, Krakow D, Curry CJ, Cohn DH, Gibbs RA, Lee BH, Mäkitie O. WNT1 mutations in early-onset osteoporosis and osteogenesis imperfecta. N Engl J Med. 2013 May 9;368(19):1809-16.

Posted on

Solukalvolla tapahtuva EphA2-reseptorin proteolyysi säätelee solujen välistä vuorovaikutusta ja syöpäsolujen invaasiota

Syövän etäpesäkkeiden syntyminen edellyttää syöpäsolujen kulkeutumista läpi tyvikalvon ja soluväliaineen muodostaman tilan. Syöpäsolujen invaasio voi tapahtua solurykelminä tai yksittäisinä soluina, jotka ovat muodoltaan joko pitkänomaisia mesenkymaalisia tai pyöreähköjä, amebamaisesti liikkuvia soluja. Efriinireseptorien (Eph reseptorien) on aikaisemmissa tutkimuksissa todettu olevan tärkeitä syöpäsolujen vaeltamisen säätelijöitä, ja niiden vaikutukset kohdistuvat ensisijaisesti solujen välisiin sekä solujen ja soluväliaineen välisiin vuorovaikutuksiin. EphA2-reseptorin ilmentymisen on osoitettu liittyvän useisiin aggressiivisesti eteneviin syöpätyyppeihin.

Tässä tutkimuksessa Kaisa Lehti työtovereineen kuvaa uuden mekanismin, joilla EphA2 säätelee syöpäsolujen välistä vuorovaikutusta ja invaasiota. Tutkittujen rintasyöpäsolujen pinnalla ilmennetään paitsi EphA2-reseptoria myös proteolyyttistä entsyymiä nimeltä membraani tyyppi-1 matriisimetalloproteinaasi (MT1-MMP). Nämä kaksi proteiinia vuorovaikuttavat toistensa kanssa, ja sen seurauksena EphA2-reseptori pilkkoutuu MT1-MMP:n katalysoimassa tapahtumassa spesifisestä kohdasta – fibronektiini tyyppi-III:n alueelta. Proteiinien vuorovaikutus ja EphA2:n pilkkoutuminen tapahtuvat saman solun pinnalla, ja prosessoitu EphA2 siirtyy solun sisään, mikä puolestaan aktivoi solunsisäisiä signalointireittejä, mm. Src:in ja RhoA:n aktivoitumisen kautta. Näiden tapahtumien seurauksena syöpäsolujen välinen vuorovaikutus heikkenee, solut irtoavat toistaan ja muotoutuvat yksittäisiksi invasiivisiksi syöpäsoluiksi. Viljellyissä soluissa saadut tulokset varmistettiin vielä in vivo -olosuhteissa, joissa osoitettiin EphA2:n proteolyysin seurauksena lisääntynyt yksittäisten syöpäsolujen invaasio ympäröivään stroomakudokseen ja selvästi suurentunut kertyminen imusolmukkeisiin.

Tämän erittäin monipuolisen ja huolellisesti tehdyn työn tulokset osoittivat, että EphA2:n ja MT1-MMP:n välinen vuorovaikutus on biologisesti tärkeä mekanismi, jolla säädellään syöpäsolujen invasiivista potentiaalia. Tuleva tutkimus näyttänee, missä määrin nämä tapahtumat voivat olla uuden lääkekehityksen kohteita.

EphA2 cleavage by MT1-MMP triggers single cancer cell invasion via homotypic cell repulsion. Sugiyama N, Gucciardo E, Tatti O, Varjosalo M, Hyytiäinen M, Gstaiger M, Lehti K. J Cell Biol 201: 467–484, 2013.