Genominlaajuiset assosiaatiotutkimukset (GWAS) ovat tunnistaneet jo parisen sataa geenilokusta, joiden on todettu liittyvän lisääntyneeseen syöpäriskiin. Näillä tutkimuksilla tunnistetut riskialleelit ovat kuitenkin varsin yleisiä, ja niiden riskivaikutukset ovat useimmiten suuruudeltaan alle 1,5 – tavanomaisimmin luokkaa 1,1–1,4. Altistavien mutaatioiden toiminnallisen merkityksen arviointia ei myöskään helpota se, että ne ovat pääsääntöisesti proteiineja koodittavien geenialueiden ulkopuolella, ja siksi niiden sisältämän yhden emäksen polymorfismin (SNP:n) yhdistäminen tiettyyn geenin tai sen toimintaan on vielä aika lailla arvaamista. Lauri Aaltonen ja Jussi Taipale työtovereineen ovat pohtineet ansiokkaasti GWAS-tutkimusten löydösten merkitystä syövän synnyn säätelymekanismien ymmärtämisen kannalta (Cancer Res 73: 4180–4184, 2013) ja tulleet siihen tulokseen, että ainakin jotkut geenien säätelyalueilla sijaitsevat SNP:t voivat olla paljon tärkeämpiä syövän synnylle kuin solun normaalille toiminnalle. Heidän omat tutkimuksensa kohdistuen Myc-geenin säätelyalueella sijaitsevaan paksusuolisyövälle altistavaan riskialleeliin on tästä oiva esimerkki (Science 338: 1360–1363, 2012; viikon julkaisu 6.11.2012).
GWAS-tutkimukset ovat tunnistaneet toistaiseksi noin 70 rintasyöpään altistavaa geenilokusta. Niidenkin osalta on todettava, että mekanismit, joilla kyseiset riskialleelit tai niiden sisältämät SNP:t saavat aikaan lisääntyneen syöpäriskin, ovat jokseenkin tuntemattomia. Tässä tutkimuksessa Heli Nevanlinna yhdessä noin joukkueellisen suomalaistutkijoita ja yli komppanian verran kansainvälisiä kollegoita selvitti erään parhaiten tunnetun rintasyövän riskilokuksen mahdollista toimintaa. Kyseinen lokus sijaitsee kromosomialueella 10q26 ja kytkeytyy FGFR2-geenin toiseen introniin (FGFR = fibroblastikasvutekijän reseptori), ja siinä olevien altistavien alleelien on todettu lisäävän erityisesti estrogeenireseptorin (ER:n) sisältävän rintasyövän riskiä. Tutkijat löysivät tarkalla analyysillä FGFR2-lokuksesta muutaman riskialleelin, joista yksi (rs2981578) kytkeytyi sekä eurooppalaisissa että aasialaisissa potilaissa ER-positiivisen rintasyövän riskiin. Vaikka kyseinen riskilokus sijaitseekin FGFR2-geenin toisessa intronissa, niin tutkijat olettivat siitä huolimatta, että se on tämän geenin merkittävä ilmentymisen säätelyalue.
Biokemialliset toimintakokeet tehtiin pääsääntöisesti käyttäen rintasyöpäsolulinjoja, joissa em. alleelin SNP oli riskille homotsygootti (C/C), heterozygootti (C/T) tai riskitön (T/T). Kromatiini-immunosaostuskokeet osoittivat, että transkriptiotekijä FOXA1 sitoutuu voimakkaammin riskialleeliin ja että tämä “pioneeritekijäksi” kutsutun transkriptiotekijän sitoutuminen kromatiinin rekrytoi estrogeenin aktivoiman ER:n sitoutumaan samalle alueelle. Toinen riskialleeli (rs35054928) sitoi samanlaisissa koejärjestelyissä myös alleelispesifisellä tavalla erästä toista transkriptiotekijää (E2F1). Yhdessä tutkijoiden havainnot tukevat ajatusta, että ainakin jotkut GWAS-tutkimusten tunnistamien lokusten emästen polymorfiat sijaitsevat geenien säätelyalueilla ja vaikuttavat sitä kautta spesifisten transkriptiotekijöiden sitoutumiseen ja säädeltävien geenien ilmentymiseen. FOXA1:n osalta aikaisemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että vaikka rintasyövässä primaarisyövän korkea FOXA1-pitoisuus onkin taudin etenemisen hyvä ennusmerkki, niin levinneessä rintasyövässä (etäpesäkkeissä) on pääsääntöisesti erittäin korkea FOXA1:n pitoisuus (Nature 481: 389–393, 2012).
Meyer KB, O’Reilly M, et al.: Fine-scale mapping of the FGFR2 breast cancer risk locus: putative functional variants differentially bind FOXA1 and E2F1. Am J Hum Genet 93: 1046–1060, 2013
University of Helsinki