Month: January 2014

Posted on

Androgeenien kudosspesifisyyden ymmärtämisessä editysaskel

Androgeenireseptori (AR) on steroidireseptoriperheeseen kuuluva transkriptiotekijä, joka sitoo solun pinnalla testosteronia tai sen aktiivista metaboliittia, dihydrotestosteronia. Androgeenien sitoutuminen saa aikaan AR:n kolmiulotteisen rakenteen muutoksen ja dimerisaation sekä siirtymisen tumaan, jossa se sitoutuu kohdegeeniensä säätelyalueisiin. AR vaikuttaa yhdessä muiden kohdesolun tumassa olevan transkriptiokoneiston kanssa kohdegeeniensä ilmentymiseen, joko lisäämällä tai vähentämällä sitä.

Androgeeneillä on useita kohdekudoksia, mm. kivekset, munuaiset ja eturauhanen, joita tässä artikkelissa tutkittiin. Eturauhasessa androgeenit säätelevät sekä kudoksen hyvänlaatuista liikakasvua että eturauhassyövän syntyä ja etenemistä. Androgeeneilla on vaikutusta koko kehossa, mutta vaikutukset ovat laadultaan hyvin kudosspesifejä. Kudosspesifisyyden säätelystä tiedetään toistaiseksi vain vähän. Kudosspesifisyyden säätely on kuitenkin ensiarvoisen tärkeä kysymys mm. silloin, kun halutaan esim. lääkkeellä vaikuttaa AR:n toimintaan vain tietyssä kudoksessa.

Päivi Pihlajamaa on tutkinut tätä kysymystä Olli A. Jänteen ryhmässä. He tutkivat AR:n signaloinnin säätelyä kolmessa kudoksessa, munuaisessa, prostatassa ja kiveksessä (epididymis). Käyttäen hyväksi mm. kromatiini-immunopresipitaatiota ja muokattuja AR-molekyylejä (AR cistromes) he onnistuivat löytämään uusia kudosspesifisyttä välittäviä interaktiopartnereita (collaborating factors) AR:lle. Osan näistä ei tiedetty aiemmin liittyvän AR-signalointiin lainkaan.

Hepatocyte nuclear factor-4a (Hnf-4a) oli hiiren munuaissolujen tumassa oleva proteiini, joka avusti AR:ää telakoitumaan oikeisiin kromosomaalisiin kohtiin säätelemään geenien ilmentymistä. Kiveksissä vastaavanlainen telakoituimisen ohjaaja oli activating enhancer binding protein 2a (AP-2a) ja prostatassa taas Forkhead box protein A1 (FoxA1). Kirjoittajat toteavat, että muita interaktiopartnereita on vielä tunnistamatta,

Tulokset on julkaistu arvovaltaisessa molekyylibiologian alan lehdessä Embo Journal. Nämä löydökset tuovat merkittävää selvennystä siihen tapahtumaketjuun, joka ohjaa anrdogeenien vaikutusta solun geeniluentaan eri kudoksissa. Kullakin kudoksella on tumassa siis erilaiset interaktiopartnerit, joiden myötä AR:n vaikutuksetkin ovat erilaisia eri kudoksissa. Näillä tuloksilla on merkitystä lääkevaikutuksen suunnittelussa ja AR:n toimintahäiriöihin liittyvien sairauksien ymmärtämisessä.

 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24451200?dopt=Abstract

Pihlajamaa P, Sahu B, Lyly L, Aittomäki V, Hautaniemi S, Jänne OA.  Tissue-specific pioneer factors associate with androgen receptor cistromes and transcription programs. EMBO J. 2014 Jan 22. [Epub ahead of print]

Posted on

Viilennyshoito aivoinfarktin jälkeen on turvallista ja parantaa ennustetta

Viilennys- eli hypotermiahoito on vakiokäytäntö sydänpysähdyksen jälkeen, koska sen on todettu parantavan neurologista ennustetta aivojen hapenpuutteessa.  Myös aivoinfarktissa hypotermiahoidosta on ajateltu olevan hyötyä, mm. koska sen aikana aivopaine alenee. Lisäksi matala kehon lämpötila sairaalaan tullessa on ollut itsenäinen toipumista ja eloonjäämistä ennustava tekijä.

Toistaiseksi hypotermiahoito on ollut kokeellista aivoinfarktin hoidossa, ja sen käyttökelpoisuudesta, turvallisuudesta tai hyödyistä on vain muutamia satunnaistettuja tutkimuksia. Hereillä olevien potilaiden pintaviilennyksestä ei ole ollut tutkimuksia lainkaan.

HYKS:n neurologit Katja Piironen ja Markku Kaste tutkimusryhmineen ovat nyt korjanneet tuon puutteen. He valitsivat 10/2007 – 5/2010 välisenä aikana Meilahden päivystykseen tulleiden, liuotushoidon saaneiden potilaiden joukosta tutkimukseen soveltuvat potilaat, joilla oli vaikeita tai keskivaikeita neurologisia oireita tunnin kuluttua liuotuksesta ja joilla viilennys pystyttiin aloittamaan 6 tunnin kuluessa oireiden alusta. Puolet potilaista (n=18) satunnaistettiin viilennysryhmään ja puolet (n=18) tavanomaiseen hoitoon.

Viilennys toteutettiin kylmäpeitoilla, jotka asetettiin rintakehälle, vyötärölle ja raajoihin.  Lisäksi hoidon alussa tiputettiin kylmää suolaliuosta suoneen. Tavoitelämpötila oli 34.5-35.5 ˚C, joka saavutettiin 15 potilaalla 18:sta. Keskimäärin potilaat olivat viilennettyinä 10.5 tuntia, jonka jälkeen heidän kehon lämpönsä palautettiin noin vuorokauden kuluessa hoidon alusta.

Haittatapahtumat olivat yleisempi viilennys- kuin verrokkiryhmässä. Edellisessä niitä oli yhteensä 19 ja jälkimmäisessä 12. Viilennysryhmässä oli merkitsevästi enemmän verikaasuongelmia (happivajausta ja hiilidioksidin ylimäärää), veren happamuutta sekä magnesiumin ja natriumin vajausta. Lähes tilastollinen merkitsevyys saavutettiin keuhkokuumeessa ja sydämen harvalyöntisyydessä, joita oli enemmän viilennysryhmässä. Kylmähorkkaa oli viilennysryhmässä luonnollisesti enemmän kuin verrokeilla.

3 kk kuluttua viilennyshoidon saaneilla oli puolet vähemmän (22 %) vammautumista kuin verrokkiryhmällä (44 %). Vaikka ero ei ollut aivan tilastollisesti merkitsevä (p=0.157), se osoittaa, että kliinisesti viilennyshoidolla saavutettiin selkeää etua. Erityisesti itsenäisesti kävelevien määrä oli viilennysryhmässä suurempi ja täysin ulkopuolisen avun varaan jäi vähemmän. Hyvän ennusteen määrä oli molemmissa ryhmissä yhtä suuri.

Tutkimus osoittaa, että pintaviilennys 35 asteeseen on sivuvaikutuksistaan huolimatta turvallinen, käyttökelpoinen ja todennäköisesti ennustetta parantava hoitomuoto. Sillä näyttäisi olevan vähemmän vakavia haittavaikutuksia ja kuolleisuutta kuin syväjäähdytyksellä 33 asteeseen, jota aiemmissa tutkimuksissa on käytetty.

Tämän käytännöllisen tutkimuksen tekijät ehdottavat lisätutkimusten aiheiksi ennaltaehkäisevän antibioottihoidon käyttöönoton keuhkokuumeiden ehkäisyyn, keuhkokuvakontrollit erityisesti sydämen vajaatoiminnan varhaiseksi havaitsemiseksi ja valtimokanyylin käytön verikaasujen säännölliseksi mittaamiseksi. Nämä toimet ovat mahdollisia stroke-yksiköissä, jolloin syväjäähdytyksen vaatimia teho-osasto-olosuhteita ei välttämättä tarvita. Tämä lisää hoidettavien potilaiden lukumäärää ja näin toivottavasti tulevaisuudessa parantaa entisestään huipputason aivoinfarktin hoitoa Suomessa.

PiironenK, Tiainen M, Mustanoja S, Kaukonen KM, Meretoja A, Tatlisumak T, Kaste M. Mild Hypothermia After Intravenous Thrombolysis in Patients With Acute Stroke: A Randomized Controlled Trial. Stroke 2014 2014 Jan 16. [Epub ahead of print]

Abstract

Posted on

Huonot hampaat ovat riski terveydelle

Kaisu Pitkälän ryhmä tutki hampaiston kunnon vaikutusta palvelutalon asukkaiden ravitsemustilaan ja terveyteen. Tiedot kerätiin 1475:ltä vanhukselta Helsingin ja Espoon palvelutaloissa. Asukkaat haastateltiin. Heiltä kerättiin demografiset tiedot,anamneesi, toimintakyky ja kognitiivinen status. Ravitsemustila tutkittiin MNA-menetelmällä. Hampaita puuttui yli puolelta asukkaista (52%). 7 prosentilla oli hampaattomuuden takia proteesi ja 45 prosentilla tekohampaat. 48 prosentilla hampaita oli jäljellä.

Kuten olettaa saattaa, hampaiden kunto korreloi ikään, sukupuoleen, koulutustasoon, terveydentilaan ja toimintakykyyn. hampaattomuus lisäsi aliravitsemukseen esiintymistä. 13% oli aliravittuja, 65 % sen riskissä. Vain 22 % oli ravitsemustilaltaan normaaleja.

3 vuoden seurannan jälkeen tutkittiin vanhusten kuolleisuus.  Hampaattomista joilla oli proteesi kuolleisuus oli 52 %, tekohampaisilla 48% ja niillä joilla oli vielä hampaita 40%.  Tulos alleviivaa tarvetta yhteistyöhön vanhusten hoidossa. Palvelutalojen vanhusten hampaat eivät ole riittävän hyvässä hoidossa.

Saarela RK, Soini H, Hiltunen K, Muurinen S, Suominen M, Pitkälä K.
Dentition Status, Malnutrition and Mortality among Older Service Housing Residents
J Nutr Health Aging. 2014;18(1):34-8. doi: 10.1007/s12603-013-0358-3.
 

Posted on

Eturauhassyövän vaikeusastetta orkestroi yksittäinen DNA-muutos

Geenit muodostavat perimästämme vain pari prosenttia, ja loppua 98% DNA:ta pidettiin vielä äskettäin ”roska-DNA:na” – tärkeiden alueiden väliin jäävänä perimän jättömaana.  Nuo alueet ovat kuitenkin osoittautuneet erittäin tärkeiksi geeniemme säätelyssä. Niille sitoutuvat säätelijäproteiinit määräävät, missä kudoksessa ja milloin geenit ilmentyvät – ne ovat perimän kapellimestareita, jotka määräävät kunkin soittimen sisääntulon ja vaikenemisen, ja siten elimistön orkesterin harmonisen soinnin. Perimän säätelyalueiden rakennevaihtelu selittää lajien ja yksilöiden välistä vaihtelua, ja yhä useampi tautien riskitekijä osoittautuu paikantuvan juuri näille alueille.

Eturauhassyöpä on yleisin pahanlaatuisista kasvaintaudeista. On arvioitu, että periytyvät riskitekijät selittävät jopa 40% eturauhassyöpätapauksista, mutta noiden tekijöiden laatu on ollut hämärän peitossa.  

Jussi Taipaleen tutkimusryhmä yhdessä oululaisen Gong-Hong Wein, ja muiden suomalaisten, ruotsalaisten,  ja kiinalaisten eturauhassyöpätutkijoiden kanssa selvitti, kuinka yksittäinen perimänmuutos RFX6 geenin säätelyalueella vaikuttaa eturauhassyövän etenemiseen, etäpesäkkeiden määrään ja uusiutumisriskiin. Tulokset julkaistiin Nature Genetics lehdessä.

Aiemmin tiedettiin, että geenisäätelijä HOXB13 ilmentyy voimakkaasti eturauhassyövässä, ja liittyy sen aggressiivisuuteen. Lisäksi toiset tutkimukset olivat löytäneet, että yksittäisellä 6q22 kromosomialueella, RFX6 geenin sisäisellä ei-koodittavalla alueella sijaitseva  emäsmuutos rs339331 löytyi usein eturauhassyöpäpotilailta. Tässä DNA-kohdassa tyypillisesti on emäksenä sytosiini, kun taas eturauhassyöpäpotilailla usein tymidiini. RFX6 on säätelytekijä, jonka tuotetta oli aiemmin löydetty vain haiman soluista.

Tutkimusryhmä totesi vakuuttavassa ja mittavassa tutkimusasetelmassa, käyttäen hyväksi monipuolista geenien säätelyalueiden analyysiä, että mikäli rs339331 DNA-kohdassa oli tymidiini, HOXB13 säätelijä sitoutui tähän kohtaan voimakkaasti. Sitoutumisen seurauksena läheisen RFX6 geenin ilmentyminen lisääntyi. Ryhmä löysi RFX6 geenin ilmentyvän eturauhasessa ja kudoksen syövässä. He havaitsivat suomalaisista ja kansainvälisistä potilasaineistoista, että syövän käyttäytyminen oli aggressiivista sellaisilla potilailla, joilla oli rs339331 kohdassa tymidiini. Näissä syövissä myös RFX6 geeni ilmeni vahvasti.

Tutkimusryhmän tulokset selittävät, miksi sekä HOXB13, että rs339331 ovat eturauhassyövän riskitekijöitä – ne säätelevät RFX6:a. Työ avaa tien jatkotutkimuksille, miksi RFX6 on eturauhassyövälle tärkeä. Tulokset ovat tärkeitä syövän ennusteen arvioinnille, ja sen mukaiselle hoidon suunnittelulle.

Huang Q, Whitington T, Gao P, Lindberg JF, Yang Y, Sun J, Väisänen MR, Szulkin R, Annala M, Yan J, Egevad LA, Zhang K, Lin R, Jolma A, Nykter M, Manninen A, Wiklund F, Vaarala MH, Visakorpi T, Xu J, Taipale J, Wei GH. A prostate cancer susceptibility allele at 6q22 increases RFX6 expression by modulating HOXB13 chromatin binding. Nat Genet. 2014 Jan 5.