Month: November 2014

Posted on

Uusi progressiivisen myoklonusepilepsian aiheuttajageeni löytyi

Progressiiviset myoklonusepilepsiat (PME) ovat kliinisesti ja geneettisesti heterogeenisia sairauksia, joiden taudinkuvaan kuuluu vaikea etenevä myoklooninen kohtausoireisto. Useat PME-alatyypit kuuluvat suomalaiseen tautiperintöön ja niiden väistyvästi periytyvät aiheuttajageenit on tunnistettu jo hyvän aikaa sitten. Valtaosalla suomalaisista potilaista PME:n etiologia siis on tiedossa. Maailmanlaajuisesti tilanne on kuitenkin toinen.

Anna-Elina Lehesjoki on tehnyt pitkäjänteistä työtä PME:n genetiikan ja patofysiologian parissa. Selvitettyään Suomessa esiintyvien tautimuotojen salat hän on päättänyt selvittää muunkin maailman tapaukset. Nature Genetics lehdessä nyt ilmestynyt viikon julkaisu perustuu 84 enimmäkseen sporadisen potilaan eksomisekvensointiin. Ilmeinen aiheuttajamutaatio löytyi 26 tapauksessa (31%). Merkittävin löytö oli peräti 11 potilaalta löytynyt sama pistemutaatio KCNC1 geenissä, jota ei aiemmin ole yhdistetty mihinkään sairauteen. Mutaatio oli ilmeisesti syntynyt de novo kaikissa tapauksissa. Tämän spesifin mutaation ilmaantuvuudeksi arvioidaan 1:5700000 hedelmöitystä, eli Suomessa riski olisi nykyisen syntyvyyden mukaan kutakuinkin 1 tapaus / 90 vuotta ja koko ihmiskunnassa potilaita voisi olla muutamia satoja.

Aiemmin tunnistetut PME-geenit liittyvät lähinnä lysosomien toimintaan. Onkin hyvin mielenkiintoista, että KCNC1 koodaa solukalvon kaliumkanavaproteiinia. Tutkijaryhmä osoittaa kauniisti nyt löydetyn Arg320His mutaation dominantin luonteen; kun sammakon munasolussa ilmennettiin 50% normaalia ja 50% mutatoitunutta proteiinia, saatiin aikaan 80% häiriö solukalvon elektro-fysiologisissa ominaisuuksissa.

Tämä tutkimus on jälleen yksi esimerkki siitä, miten uudet sekvensointi-mahdollisuudet edistävät sairausmekanismien ymmärtämistä ja sen kautta antavat toivoa spesifisten hoitokeinojen kehittämiselle. Kliinisesti identtisen sairauden takana voi yhtä hyvin olla lysosomaalinen kertymä kuin solukalvon ionikanavan häiriö. Täsmälääkkeen kehittämisen kannalta tilanteet ovat kuitenkin hyvin erilaiset. Ionikanavathan ovat tunnetusti kiitollisia lääkehoidon kohteita. Vaikka PME on yksilötasolla kammottava sairaus, on sen kansanterveydellinen merkitys pieni. Haaste on sama kuin muissakin harvinaissairauksissa, joiden syntymekanismit on opittu ymmärtämään. Strategia lääkekehittelylle saattaa olla selkeä, mutta mistä löytyvät resurssit sen toteuttamiseen, jos hoidettavia potilaita on vain kourallinen?

Muona M, Berkovic SF, Dibbens LM, Oliver KL, Maljevic S, Bayly MA, Joensuu T, Canafoglia L, Franceschetti S, Michelucci R, Markkinen S, Heron SE, Hildebrand MS, Andermann E, Andermann F, Gambardella A, Tinuper P, Licchetta L, Scheffer IE, Criscuolo C, Filla A, Ferlazzo E, Ahmad J, Ahmad A, Baykan B, Said E, Topcu M, Riguzzi P, King MD, Ozkara C, Andrade DM, Engelsen BA, Crespel A, Lindenau M, Lohmann E, Saletti V, Massano J, Privitera M, Espay AJ, Kauffmann B, Duchowny M, Møller RS, Straussberg R, Afawi Z, Ben-Zeev B, Samocha KE, Daly MJ, Petrou S, Lerche H, Palotie A, Lehesjoki AE. A recurrent de novo mutation in KCNC1 causes progressive myoclonus epilepsy. Nat Genet. 2014 Nov 17. doi: 10.1038/ng.3144. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 25401298.

Posted on

Vaikuttavatko ympäristön viheralueet atopian kehittymiseen?

Elinympäristön muutoksia; ruokavaliota, ilmansaasteita, vähentyneitä infektioita ja parasiittialtistusta sekä antibioottien käytön lisääntymistä on pidetty niin sanotun hygieniahypoteesin mukaan allergioiden, astman ja kroonisten tulehdussairauksien lisääntymisen syynä. Viime aikoina on opittu ymmärtämään myös maaperän bakteerien ja kasvillisuuden merkitystä immuunivasteen säätelijöinä ja hygieniahypoteesia onkin laajennettu biodiversiteettihypoteesiksi, jonka mukaan lapsuuden aikainen altistus erilaisille luontoympäristöille, eliöille ja mikrobeille voisi vähentää allergisten sairauksien riskiä

Monitieteinen tutkimusryhmä akatemiaprofessori Ilkka Hanskin ja Lasse Ruokolaisen johdolla testasi biodiversiteettihypoteesia tutkimalla atooppisen herkistymisen yhteyttä tutkittavien kotien ympäristön maankäyttöön. Meilahden kampukselta tutkimusryhmässä olivat mukana mm. professorit Tari Haahtela ja Mikael Knip. Tutkimusaineistona käytettiin neljää 0.5-20 vuotiaiden lasten ja nuorten kohorttia Suomesta ja Virosta. Yhteensä tutkittavia oli 1044. Atooppista herkistymistä tutkittiin määrittämällä inhalaatioallergeeneille spesifisten IgE-vasta-aineiden määrää seerumissa. Kodin ympäristön maankäytöstä laskettiin metsän, maanviljelysalueiden, rakennetun alueen, kosteikkojen ja vesistöjen osuudet. Metsän ja maanviljelysalueiden määrä 2-5 km sisällä kodista liittyi käänteisesti atooppisen herkistymisen riskiin vähintään 6-vuotiailla. Kodin ympäristö selitti myös 20 % terveiden henkilöiden välisestä vaihtelusta ihon proteobakteerien määrässä.

Toisin sanoen, mitä enemmän kodin ympäristössä on viheralueita, sitä epätodennäköisemmin lapselle näyttäisi kehittyvän atopia. Lapsuudessa viheralueilla vietetty aika on siis erityisen tärkeää. Viheralueiden vaikutus saattaa välittyä ympäristön mikrobien vaikutuksella normaaliflooraan, joka puolestaan vaikuttaa immuunitoleranssiin.

Ruokolainen L, von Hertzen L, Fyhrquist N, Laatikainen T, Lehtomäki J, Auvinen P, Karvonen A, Hyvärinen AM, Tillmann V, Niemelä O, Knip M, Haahtela T, Pekkanen J, Hanski I. Green areas around homes reduce atopic sensitization in children. Allergy. 2014 Nov 11. doi: 10.1111/all.12545. [Epub ahead of print]

Posted on

Uusia aseita taistelussa tyypin 1 diabetesta vastaan

Tyypin 1 diabetekseen sairastutaan yleensä lapsuusiässä ja se aiheutuu insuliinia tuottavien haimasolujen tuhoutumisesta. Diabetesta hoidetaan insuliinipistoshoidoilla, mutta siitä huolimatta se lisää riskiä sairastua mm. sydän- ja verisuonitauteihin sekä silmä- ja munuaissairauksiin. Suomi on tyypin 1 diabeteksen ilmaantuvuuden suhteen maailman kärkimaita, ja se yleistyy edelleen. Virusinfektion, mm. enterovirusten, on osoitettu olevan yksi diabetekseen johtavista syistä kokeellisissa malleissa, ja sen on arveltu olevan yksi diabeteksen sairastumisen syistä myös ihmisellä. Siksi on mahdollista, että osa diabetestapauksista voitaisiin estää virusrokotteilla. Enterovirusten alatyyppien laaja kirjo luo kuitenkin haasteen rokotuksen kehittämiselle. Siksi tutkimustulokset, joiden perusteella Coxsackie B ryhmän enterovirusinfektiot ovat yhteydessä diabetekseen, luovat uskoa rokotekehityksen mielekkyydelle. Rokotekehitys on pitkäjänteistä vuosikymmenen aikaa vievää työtä. Rokotteen turvallisuus ja teho ovat peruslähtökohtia, ja hyvän perustan rokotekehitykselle luovat kokemukset toista enterovirusta, poliovirusta, vastaan kehitetystä rokotuksesta. Nyt julkaistussa työssä suomalaistutkijat Mikael Knip ja Heikki Hyöty ovat yhteistyössä ruotsalaisten ja ranskalaisten tutkijoiden kanssa tutkineet Coxsackie serotyyppi B1 rokotteen tehoa ja turvallisuutta. Formaliini-inaktivoitua rokotetta käytettiin hiirimalleissa ilman adjuvanttia, joissa saatiin aikaan immuniteettiä välittäviä vasta-aineita ilman sivuvaikutuksia. Rokote suojasi hiiriä virusinfektiota vastaan, eikä lisännyt autoimmuunireaktiota tyypin 1 diabeteshiirimallissa (NOD). Nämä tulokset rohkaisevat jatkamaan rokotetutkimusta, joka jatkossa laajenee rokotuksen tehon selvittämiseen kokeellisissa malleissa ja toisaalta laajenee yhtä virusta kohtaan suunnatusta lähestymistavasta multivalenetteihin rokotteisiin.

Larsson PG, Lakshmikanth T, Laitinen OH, Utorova R, Jacobson S, Oikarinen M, Domsgen E, Koivunen MR, Chaux P, Devard N, Lecouturier V, Almond J, Knip M, Hyöty H, Flodström-Tullberg M. A preclinical study on the efficacy and safety of a new vaccine against Coxsackievirus B1 reveals no risk for accelerated diabetes development in mouse models. Diabetologia. 2014 Nov 5. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 25370797.

Posted on

Geenit ja väkivaltarikollisuus

Väinö Linnan romaani Täällä pohjantähden alla alkaa tunnetusti: ”Alussa oli suo, kuokka ja Jussi”. Jussi sai luvan rakentaa pappilan suolle oman torppansa, mutta se edellytti suon kuivaamista – käsityöllä. Jussi joutui tekemään töitä raivokkaasti ja saikin työstään maanviljelysseuran raivausmitalin ja on sittemmin edustanut suomalaisessa kulttuurissa yhdenlaista miehen mallia, sellaista joka ei pelkää työtä eikä turhia löpise. Tällaiseen miehen stereotyyppiin on usein kuulunut myös viinan kirot, väkivaltaiset purkaukset humalassa. Evolutiivisesta näkökulmasta he saattoivat olla selviytyjiä ankarissa luonnonoloissa ja sodissa. Mutta onko evoluutio tehnyt heille nyttemmin tepposet? Ovatko maailma ja sen sosiaaliset kuviot muuttuneet niin, että vimmaisista taistelijoista ja suonraivaajista uhkaa tulla urbaanimmassa ja päihteitä vilisevässä maailmassa herkemmin väkivaltarikollisia?

Henkirikosten ilmaantuvuus on Suomessa luokkaa 2-3/100,000 asukasta. Se on korkeampi kuin EU:ssa keskimäärin. Rikollisuustaso selittyy suurelta osin keski-ikäisten työelämän ulkopuolella olevien runsaasti alkoholia käyttävien miesten korkealla rikollisuustasolla. Muiden väestöryhmien henkirikollisuus ei Suomessa juurikaan eroa muiden Euroopan maiden tilanteesta (Lehti M Henkirikoskatsaus 2013. Oikeuspoliittinen tutkimuslaitos Verkkokatsauksia 29/2013),

Adoptiotutkimukset ovat osoittaneet, että väkivaltarikollisuus on periytyvää. Väkivaltarikokset myös keskittyvät melko pienelle joukolle tekijöitä, jotka ovat yleensä alkoholin tai huumausaineen vaikutuksen alaisia miehiä. Impulsiivisiin rikoksiin onkin jo aiemmin pystytty Suomessa yhdistämään serotoniini-reseptoria koodaavan HTR2B geenin harvinainen inaktivoiva variantti (HTR2B Q20stop), jota esiintyi 7%:lla rikollisista vs. 2%:lla verrokeista (Bevilacqua ym. Nature 2010; 468: 1061–66). Kyseinen variantti on Suomessa 20-kertaa yleisempi kuin muualla Euroopassa (http://exac.broadinstitute.org). Lisäksi harvinainen inaktivoiva mutaatio X-kromosomaalisessa monoamine oxidase A (MAOA) –geenissä on pystytty liittämään poikien impulsiivisuuteen ja aggressiivisuuteen hollantilaisessa suvussa.

Nyt on koko perimän kattavalla ja kandidaattigeeneihin kohdistuvalla tutkimuksella osoitettu suomalaisilta kaksi geneettistä tekijää, jotka assosioituvat väkivaltarikoksiin. Kyseinen korkeatasoinen tutkimus toteutettiin laajana kansallisena yhteistyönä; päätutkijoina olivat professorit Jari Tiihonen (Itä-Suomen yliopisto, Niuvanniemen sairaala, Karolinska ja THL) ja Tiina Paunio (HY, HYKS ja THL). Tutkimukseen kerättiin vapaaehtoisia 19 suurimmasta vankilasta ja siihen osallistui noin 80% kutsutuista. Heiltä kerättiin tiedot päihteiden käytöstä, antisosiaalisesta persoonallisuushäiriöstä ja lapsuuden kasvuympäristöstä. Tutkimuksessa oli mukana myös muista kuin väkivaltarikoksista tuomittuja, tällä pyrittiin varmistamaan löydösten spesifisyys väkivaltarikoksiin.

Koko perimän laajuisessa tutkimuksessa löytyi assosiaatio Cadherin-13 (CDH13) geeniin (markkeri rs11649622, p=4 x 10-6, odds ratio 2.7), joka pystyttiin vahvistamaan myös replikaatio-aineistossa (p=0.013, odds ratio 1.7). CDH13 on aiemmin liitetty tarkkaavaisuushäiriön (ADHD) riskiin ja ADHD:ta esiintyykin runsaasti myös väkivaltarikollisilta. Vielä tarvitaan lisätutkimuksia sen selvittämiseksi, mitkä spesifit muutokset CDH13 geenissä liittyvät väkivaltarikollisuuteen tai ADHD:hen, ja onko niiden taustalla sama neurobiologinen ilmiö. CDH13 proteiini liittyy toiminnallisesti hermosolujen välisten kontaktien muodostumiseen ja solunsisäiseen signalointiin.

Kandidaattigeeni lähestymistavalla analysoitiin MAOA ja HTR2B geenejä. HTR2B Q20stop ei assosioitunut väkivaltarikoksiin. Kirjoittajat pohtivat, että kyseinen variantti lienee spesifimpi impulsiivisuudelle kuin väkivaltaisuudelle, sillä aiemmassa tutkimuksessa oli mukana paljon muitakin impulsiivisia rikoksia tehneitä (kuten tuhopolttajia). MAOA-geenin promoottorin toistojakso-variantti (ns. VNTR-alleeli, frekvenssi 43% verokkiväestössä), jonka on osoitettu liittyvän matalaan MAOA-aktiivisuuteen, assosioitui selkeästi väkivaltarikoksin. Yhteys löytyi sekä 2-10 rikosta (p=2.7 x 10-5, odds ratio 1.7) ja >10 rikosta (p=0.0002, odds ratio 2.7) tehneillä. MAOA liittyy toiminnallisesti dopamiinin, serotoniinin ja noradrenaliinin oksidaatioon mitokondrioissa. Alkoholi, amfetamiini ja monet muut päihteet kohottavat hetkellisesti ainakin aivojen dopamiinin määrää. Kirjoittajat pohtivat, että alhainen MAOA aktiivisuus saattaa johtaa poikkeuksellisen korkeisiin hetkellisiin välittäjäainepitoisuuksiin, mikä saattaa edistää impulsiivista väkivaltaisuutta.

Kirjoittajat pohtivat, että näillä väkivaltarikoksiin assosioituvilla geenivarianteilla ei tule olla oikeudellista merkitystä. Yleinen henkinen fenotyyppi on ratkaisevaa oikeuden edessä, ei yksittäisten varianttien genotyyppi. Yksilön näkökulmasta tutkimus tuo syvällisiä kysymyksiä esiin, koska geenit selvästikin ohjaavat kykyämme erilaisten psyykkisten impulssien kontrolliin. Ihmisten erilaisuus tässä suhteessa pitäisi osata ottaa huomioon jo varhain lasten kasvatuksessa, koulumaailmassa ja yhteisöjen toiminnassa, jotta myös suonraivaaja-Jussit ja muut taistelijat löytävät vihreän oksansa nyky-yhteiskunnassa.

Tiihonen J, Rautiainen MR, Ollila HM, Repo-Tiihonen E, Virkkunen M, Palotie A, Pietiläinen O, Kristiansson K, Joukamaa M, Lauerma H, Saarela J, Tyni S, Vartiainen H, Paananen J, Goldman D, Paunio T. Genetic background of extreme violent behavior. Mol Psychiatry. 2014 Oct 28. doi: 10.1038/mp.2014.130. [Epub ahead of print]

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25349169