”Legal highs” farmakologisen tutkimuksen kohteena

Tämän viikon julkaisun aihe on kirjoittajalle varsin vieras. Asiaan tutustuakseni syötin Googleen hakusanan ”Legal highs”. Noin 5 miljoonan tuloksen kärjessä on pikatarkastelun perusteella paljon asiallista informaatiota huumaavien aineiden vaaroista, mutta myös lukuisia nettikauppoja, joista voi näppärästi poimia ostoskoriin mitä erilaisimpia psykoaktiivisia aineita, jotka luvataan toimittaa kotiin huomaamattomassa paketissa. On ilmeistä, että lainsäädäntö ei millään ehdi kieltää uusia muuntohuumeita sitä mukaa kun niitä kehitellään. On tärkeää, että suosiotaan kasvattavia aineita tutkitaan monipuolisesti, jotta niiden vaikutusmekanismit ja toksisuus opitaan ymmärtämään. Tämä tutkimus muodostaakin tärkeän nykypäivän farmakologisen tutkimuskentän.

Viikon julkaisussa lääketieteellisen tiedekunnan farmakologian ja oikeuslääketieteen osaston tutkijat ovat Esko Kankurin johdolla selvittäneet amfetamiinin sukuisten katinonien (kuten 4-MMC, mefedroni) neurotoksisuuden mekanismeja. Tutkimuksessa käytettiin neuroblastooma-solulinjaa (SH-SY5Y), joka voidaan erilaistaa enemmän dompamienrgistä neuronia muistuttavaan tilaan. Tulokset osoittavat, että amfetamiineilla ja katinoneilla on samankaltaisia toksisia vaikutuksia, mutta 4-MMC on toksisempi erityisesti mitokondrio-vaikutustensa kautta. Tämä ero näyttää perustuvan siihen, että 4-MMC hajoaa toksisiksi metyylibenzamidi-yhdisteiksi.

Tässä julkaisussa on ensimmäisen kerran selvitetty yksityiskohtaisesti solutoksisuuden mekanismeja ”lääkeaineella”, jota suuri joukko ihmisiä on ympäri maailman käyttänyt vuosikausia, usein kohtalokkain seurauksin. Vaikka tässä tutkittu molekyyli onkin jo saatu kiellettyjen listalle, on jonossa epäilemättä satoja uusia, joiden toksisuudesta emme tiedä mitään.

den Hollander B, Sundström M, Pelander A, Siltanen A, Ojanperä I, Mervaala E, Korpi ER, Kankuri E. Mitochondrial respiratory dysfunction due to the conversion of substituted cathinones to methylbenzamides in SH-SY5Y cells. Sci Rep. 2015 Oct 14;5:14924. doi: 10.1038/srep14924. PubMed PMID: 26462443.

BMX (Bone marrow kinase on chromosome X) ja sydänlihaksen paksuuntuma

Sydänlihaksen paksuuntuma (hypertrofia) yleistyy ikääntymisen myötä, ja sille altistavat mm. perintötekijät, korkea verenpaine ja läppäviat. Paksuntavan sydänlihassairauden epäily syntyy yleensä sukuhistorian, poikkeavan sydänfilmin, sydänoireiden tai sydämen kuuntelulöydöksen perusteella. Siitä voi seurata sydämen vajaatoiminta, joka lisää sydänkuoleman riskiä.

BMX tyrosiinikinaasi on sytoplasminen signaalimolekyyli, joka säätelee solujen migraatiota ja proliferaatiota. Sitä on todettu ilmentyvän etenkin endokardiumissa ja verisuonten endoteelissä. Sillä näyttäisi olevan myös proinflammatorisia vaikutuksia ja se on liitetty mm. eturauhassyövän patogeneesiin. Useita eri BMX inhibiittoreita tutkitaan parhaillaan syöpätautien hoidon kannalta.

Nyt Akatemia professori Kari Alitalo ryhmineen ja yhteistyökumppaneineen on julkaissut angitensiini II:lla aiheutetun sydänlihaksen paksuuntuman olevan vähäisempää BMX poistogeenisissä hiirissä. Ang II signaalit näyttävät välittyvän ainakin osaksi BMX:n ja sen alavirran STAT3 signaalien välittäminä. Näyttää siis siltä, että sydämen endoteelisolujen BMX signaalireitin inhibitio voi estää sydänlihassolujen hypertrofiaa ja mahdollisesti myös tähän liittyvää sidekudosmuodostusta sekä haitallisten proinflammatoristen sytokiinien muodostumista. BMX signalointi on siis tärkeä osa sydänlihaksen paksuuntumisprosessia, jota inhiboimalla voidaan mahdollisesti estää tämän sydäntaudin ja sen seurannaisvaikutusten syntyminen.

Holopainen T, Räsänen M, Anisimov A, Tuomainen T, Zheng W, Tvorogov D, Hulmi JJ, Andersson LC, Cenni B, Tavi P, Mervaala E, Kivelä R, Alitalo K.
Endothelial Bmx tyrosine kinase activity is essential for myocardial hypertrophy and remodeling.
Proc Natl Acad Sci U S A. 2015 Oct 1. pii: 201517810. [Epub ahead of print] PMID: 26430242 [PubMed – as supplied by publisher]