Fyysinen aktiivisuus ja diabeettinen nefropatia – FinnDianen hedelmä nro. 126

Tyypin 1 diabetesta (T1D) sairastavien henkilöiden ennenaikaisen kuoleman riski on lisääntynyt. Tämä lisääntynyt kuolleisuus liittyy lähes yksinomaan diabeettisen munuaissairauden esiintymiseen. Näinollen on tärkeä oppia tuntemaan nefropatian riskitekijät. Suomalainen FinnDiane on merkittävimpiä T1D:n prospektiivisia tutkimuksia, joka keskittyy erityisesti tähän aiheeseen. Tämä Per-Henrik Groopin johtama hanke on yksi hyvä selitys siihen, miksi suomalainen kliininen tutkimus on maailman kärkikastissa. Tutkimukseen on vuodesta 1997 osallistunut n. 5000 tyypin 1 diabeetikkoa, joiden genetiikkaa, riskitekijöitä ja diabetekseen liittyvien komplikaatioiden kehittymistä tutkitaan tarkasti. Tutkimus johtaa vuosittain useaan julkaisuun, joilla on suora merkitys kliiniselle toiminnalle; Web of Science – tietokannasta löytyy ennen tätä raporttia 125 julkaisua joiden tekijä on FinnDiane Study Group.

Tämänkertaisessa Viikon Julkaisussa FinnDiane-tutkijat ovat selvittäneet liikunnan merkitystä diabeettisen nefropatian etenemiseen. Analyysissa oli mukana n. 1400 T1D –potilasta, joiden vapaa-ajan liikuntatottumuksia kartoitettiin kyselylomakkeella ja munuaistaudin astetta arvioitiin virtsan albumiinierityksen perusteella. Tulokset osoittavat, että munuaistaudin etenemisen riski oli n. kaksinkertainen niillä diabeetikoilla, jotka eivät harrastaneet juuri lainkaan hengästymiseen johtavaa liikuntaa verrattuna niihin, jotka liikkuivat kohtalaisesti tai paljon. Mielenkiintoista on, että suojavaikutus näytti riippuvan enemmän liikunnan intensiteetistä kuin määrästä. Kuten saattoi odottaa, diabeteksen hoitotasapaino ja verenpaine olivat liikuntaa harrastaneilla jonkinverran paremmat, joten liikunnan positiiviset vaikutukset selittynevät insuliinin vaikutuksen paranemiseen perustuvien mekanismien kautta.

Tulos antaa jälleen yhden vankan perusteen kannustaa diabeetikoita(kin) liikkumaan säännöllisesti.

Wadén J, Tikkanen HK, Forsblom C, Harjutsalo V, Thorn LM, Saraheimo M, Tolonen
N, Rosengård-Bärlund M, Gordin D, Tikkanen HO, Groop PH; on behalf of the
FinnDiane Study Group. Leisure-time physical activity and development and
progression of diabetic nephropathy in type 1 diabetes: the FinnDiane Study.
Diabetologia. 2015 Jan 30. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 25634228.

Uusia aseita taistelussa tyypin 1 diabetesta vastaan

Tyypin 1 diabetekseen sairastutaan yleensä lapsuusiässä ja se aiheutuu insuliinia tuottavien haimasolujen tuhoutumisesta. Diabetesta hoidetaan insuliinipistoshoidoilla, mutta siitä huolimatta se lisää riskiä sairastua mm. sydän- ja verisuonitauteihin sekä silmä- ja munuaissairauksiin. Suomi on tyypin 1 diabeteksen ilmaantuvuuden suhteen maailman kärkimaita, ja se yleistyy edelleen. Virusinfektion, mm. enterovirusten, on osoitettu olevan yksi diabetekseen johtavista syistä kokeellisissa malleissa, ja sen on arveltu olevan yksi diabeteksen sairastumisen syistä myös ihmisellä. Siksi on mahdollista, että osa diabetestapauksista voitaisiin estää virusrokotteilla. Enterovirusten alatyyppien laaja kirjo luo kuitenkin haasteen rokotuksen kehittämiselle. Siksi tutkimustulokset, joiden perusteella Coxsackie B ryhmän enterovirusinfektiot ovat yhteydessä diabetekseen, luovat uskoa rokotekehityksen mielekkyydelle. Rokotekehitys on pitkäjänteistä vuosikymmenen aikaa vievää työtä. Rokotteen turvallisuus ja teho ovat peruslähtökohtia, ja hyvän perustan rokotekehitykselle luovat kokemukset toista enterovirusta, poliovirusta, vastaan kehitetystä rokotuksesta. Nyt julkaistussa työssä suomalaistutkijat Mikael Knip ja Heikki Hyöty ovat yhteistyössä ruotsalaisten ja ranskalaisten tutkijoiden kanssa tutkineet Coxsackie serotyyppi B1 rokotteen tehoa ja turvallisuutta. Formaliini-inaktivoitua rokotetta käytettiin hiirimalleissa ilman adjuvanttia, joissa saatiin aikaan immuniteettiä välittäviä vasta-aineita ilman sivuvaikutuksia. Rokote suojasi hiiriä virusinfektiota vastaan, eikä lisännyt autoimmuunireaktiota tyypin 1 diabeteshiirimallissa (NOD). Nämä tulokset rohkaisevat jatkamaan rokotetutkimusta, joka jatkossa laajenee rokotuksen tehon selvittämiseen kokeellisissa malleissa ja toisaalta laajenee yhtä virusta kohtaan suunnatusta lähestymistavasta multivalenetteihin rokotteisiin.

Larsson PG, Lakshmikanth T, Laitinen OH, Utorova R, Jacobson S, Oikarinen M, Domsgen E, Koivunen MR, Chaux P, Devard N, Lecouturier V, Almond J, Knip M, Hyöty H, Flodström-Tullberg M. A preclinical study on the efficacy and safety of a new vaccine against Coxsackievirus B1 reveals no risk for accelerated diabetes development in mouse models. Diabetologia. 2014 Nov 5. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 25370797.

Pitkät työpäivät eivät lisää diabetesriskiä johtavassa asemassa olevilla

Pitkien työpäivien on todettu lisäävän terveysriskejä. Mm. sydän- ja verisuonitaudit ovat yleisempiä pitkää päivää (ja erityisesti ruumillista työtä) tekevillä, mutta monet aikaisemmat tutkimukset terveysriskeistä ovat yksittäisistä maista tai perustuvat verrattain pieniin aineistoihin. Professori Mika Kivimäen (Hjelt-instituutti ja University College London) johtamassa laajassa kansainvälisessä tutkimuksessa selvitettiin pitkien työpäivien ja kakkostyypin diabetesriskin välistä yhteyttä korkeassa ja matalassa sosioekonomisessa asemassa työskentelevillä.
The Lancet Diabetes and Endicrinology-lehdessä julkaistussa meta-analyysissä tarkasteltiin yhteenä 1,7 miljoonaa henkilötyövuotta seitsemästä eri maasta, mm. USA:sta, Suomesta ja Japanista. Normaaliksi työajaksi määriteltiin 35-40 tuntia viikossa ja pitkäksi työajaksi 55 tuntia viikossa tai enemmän. Henkilöt luokiteltiin matalan, keskitason tai korkean sosioekonomisen aseman työntekijöiksi heidän tehtävänimikkeensä perusteella.
Kakkostyypin diabetekseen sairastui aineistossa keskimäärin 29 henkilöä kymmenestätuhannesta. Matalassa sosioekonomisessa asemassa työskentelevillä pitkät työpäivät lisäsivät selvästi diabetesriskiä, myös sen jälkeen kun otettiin huomioon ylipaino, liikuntatottumukset ja useat muut tekijät, jotka voisivat vaikuttaa riskiin. Mielenkiintoista oli, että johtavassa asemassa työskentelevillä pitkät työpäivät eivät lainkaan lisänneet riskiä sairastua kakkostyypin diabetekseen. Tutkijat arvelevat, että pitkät työpäivät matalassa asemassa olevilla saattavat kertoa vaikeasta elämäntilanteesta, esimerkiksi taloudellisista vaikeuksista, jolloin pitkää päivää tehdään pakon edessä. Diabetekselle altistava tekijä olisi tällöin vaikea elämäntilanne, eikä työtuntien suuri määrä sinänsä. Johtavassa asemassa työskentelevät puolestaan saattavat tehdä pitkiä päiviä omasta tahdostaan, vaikkapa lisäansioiden tai uratavoitteiden motivoimana. Myös se, että pitkän työpäivän jälkeen jää keskimäärin vähemmän aikaa palautumiseen ja lepoon, voi altistaa diabetekselle. Tutkijat kaipaavatkin jatkoselvityksiä erityisesti unen määrän ja laadun vaikutuksesta diabetesriskiin.

Kivimäki M, Virtanen M, Kawachi I, Nyberg ST, Alfredsson L, Batty GD, Bjorner JB, Borritz M, Brunner EJ, Burr H, Dragano N, Ferrie JE, Fransson EI, Hamer M, Heikkilä K, Knutsson A, Koskenvuo M, Madsen IE, Nielsen ML, Nordin M, Oksanen T, Pejtersen JH, Pentti J, Rugulies R, Salo P, Siegrist J, Steptoe A, Suominen S, Theorell T, Vahtera J, Westerholm PJ, Westerlund H, Singh-Manoux A, Jokela M. Long working hours, socioeconomic status, and the risk of incident type 2 diabetes: a meta-analysis of published and unpublished data from 222 120 individuals. The Lancet Diabetes & Endocrinology, Early Online Publication, 25 September 2014. doi:10.1016/S2213-8587(14)70178-0

Abstract

Haiman saarekkeiden β-solujen kasvua ja hengissä pysymistä edistävä proteiini löytyi

Kaikille diabeteksen muodoille on yhteistä haiman saarekesolujen toiminnan häiriö, erityisesti β−solujen tuho, mikä johtaa insuliinivajeeseen. Saarekesolujen määrä lisääntyy nopeasti varhaislapsuudessa, ja aikuisena niiden määrä pysyy normaalisti vakiona. Mart Saarma johtama tutkijajoukko löysi jokunen vuosi sitten mesenkefaalisen astrosyyttiperäisen neurotrofisen tekijän elin MANF:in. Se pitää hengissä dopamiinisia hermosoluja paremmin kuin mikään muu proteiini. Nyt he poistivat MANF:n hiireltä. Dopamiinisolut eivät olleet tästä moksiskaan, mutta hiirille kehittyi diabetes ja eläimet piti lopetaan keskimäärin 10-viikkoisina. Näiden poistogeenisten hiirten haiman saarekkeet olivat pieniä ja niissä oli vain vähäinen määrä β-soluja, mutta α-solujen määrä oli normaali. Sikiöaikana β-solujen määrä oli normaali ja ero tuli näkyviin ensimmäisten elinviikkojen aikana, jolloin β-solujen kasvutahti on nopeimmillaan. Haiman β-soluviljelmissä MANF lisäsikin soluproliferaatiota. Tämän vaikutuksen lisäksi MANF suojasi β-soluja kokeellisessa mallissa, jossa hiirille aiheutettiin diabetes streptozotosiinilla.

MANF ei ole ainoa proteiini, joka on kytketty β-solujen proliferaatioon. Siihen vaikuttavat mm. insuliinin kaltaiset kasvutekijät, glukagonin kaltainen peptide 1, kasvuhormoni ja prolaktiini. Se on kuitenkin näiden joukossa erityisen lupaava lääkekandidaatti, koska poistogeenisistä hiiristä ei löytynyt muuta vikaa kuin β-solujen puutos. Tämän perusteella diabeteksen hoito MANF:lla vaikuttaisi todennäköisesti sangen spesifisti haimaan. MANF:in vaikutusmekanismi tunnetaan vasta osin, mutta yksi varma kohde on proteiinien laskostumisen häiriintyminen solujen stressissä (unfolded protein response, UPR). Vaikka MANF:ia tehdään monessa elimessä, β-solujen stressin sietokyky on kehno ja sen takia MANF:in puute vaikuttaa nimenomaan näihin soluihin.

Maria Lindahl, Tatiana Danilova, Erik Palm, Päivi Lindholm, Vootele Vöikar, Elina Hakonen, Jarkko Ustinov, Jaan-Olle Andressoo, Brandon K. Harvey, Timo Otonkoski, Jari Rossi, and Mart Saarma. MANF Is Indispensable for the Proliferation and Survival of Pancreatic β Cells. Cell Reports, 2014 http://dx.doi.org/10.1016/j.celrep.2014.03.023