Tag: eturauhassyöpä

Posted on

Parkinson-lääkitys ja syöpäriski

Eturauhassyöpä ja Parkinsonin tauti ovat kumpikin ikääntyvien miesten vitsauksia. Niiden välillä ei kuitenkaan ole raportoitu olevan yhteyttä, ts. eturauhassyöpää esiintyy Parkinson-potilailla saman verran kuin samanikäisillä miehillä keskimäärin. Parkinsonin tautia hoidetaan tyypillisesti levodopalla. Levodopan päivittäistä vaikutusaikaa voidaan pidentää yhdistämällä lääkitys entakaponiin. Entakaponi hidastaa levodopan muuntumista tehottomaksi.

Kysymys eturauhassyövän ja Parkinson-lääkityksen välisestä yhteydestä nousi uudelleen esiin STRIDE-PD (Stalevo Reduction in Dyskinesia Evaluation–Parkinson’s Disease)-nimisessä kliinisessä tutkimuksessa. Siinä havaittiin nelinkertaisesti enemmän eturauhassyöpätapauksia potilaissa, jotka käyttivät samanaikaisesti levodopaa ja entakaponia verrattuna pelkästään levodopaa käyttäneisiin. Otos oli kuitenkin verrattain pieni, alle 250 miestä per ryhmä, ja Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto FDA pyysi lisäselvitystä laajemmassa potilasaineistossa.

Dosentti Jari Haukan (Hjelt-Instituutti ja EPID Research Oy) johtamassa, Orion Pharman sponsoroimassa arkistotutkimuksessa selvitettiin tuhansien potilaiden aineistosta, onko levodopaa ja entakaponia samanaikaisesti käyttävillä kohonnut eturauhasssyöpäriski. Kohonnutta riskiä ei havaittu. Tutkimuksessa hyödynnettiin kahta mainiota suomalaista tietokantaa, Syöpäjärjestöjen ylläpitämää Suomen Syöpärekisteriä sekä Kelan reseptilääkerekisteriä.

Korhonen P, Kuoppamäki M, Prami T, Hoti F, Christopher S, Ellmén J, Aho V, Vahteristo M, Pukkala E, Haukka J. (2015) Entacapone and Prostate Cancer Risk in Patients With Parkinson’s Disease. Mov Disord [Epub ahead of print]

Abstract

Posted on

Eturauhassyövän vaikeusastetta orkestroi yksittäinen DNA-muutos

Geenit muodostavat perimästämme vain pari prosenttia, ja loppua 98% DNA:ta pidettiin vielä äskettäin ”roska-DNA:na” – tärkeiden alueiden väliin jäävänä perimän jättömaana.  Nuo alueet ovat kuitenkin osoittautuneet erittäin tärkeiksi geeniemme säätelyssä. Niille sitoutuvat säätelijäproteiinit määräävät, missä kudoksessa ja milloin geenit ilmentyvät – ne ovat perimän kapellimestareita, jotka määräävät kunkin soittimen sisääntulon ja vaikenemisen, ja siten elimistön orkesterin harmonisen soinnin. Perimän säätelyalueiden rakennevaihtelu selittää lajien ja yksilöiden välistä vaihtelua, ja yhä useampi tautien riskitekijä osoittautuu paikantuvan juuri näille alueille.

Eturauhassyöpä on yleisin pahanlaatuisista kasvaintaudeista. On arvioitu, että periytyvät riskitekijät selittävät jopa 40% eturauhassyöpätapauksista, mutta noiden tekijöiden laatu on ollut hämärän peitossa.  

Jussi Taipaleen tutkimusryhmä yhdessä oululaisen Gong-Hong Wein, ja muiden suomalaisten, ruotsalaisten,  ja kiinalaisten eturauhassyöpätutkijoiden kanssa selvitti, kuinka yksittäinen perimänmuutos RFX6 geenin säätelyalueella vaikuttaa eturauhassyövän etenemiseen, etäpesäkkeiden määrään ja uusiutumisriskiin. Tulokset julkaistiin Nature Genetics lehdessä.

Aiemmin tiedettiin, että geenisäätelijä HOXB13 ilmentyy voimakkaasti eturauhassyövässä, ja liittyy sen aggressiivisuuteen. Lisäksi toiset tutkimukset olivat löytäneet, että yksittäisellä 6q22 kromosomialueella, RFX6 geenin sisäisellä ei-koodittavalla alueella sijaitseva  emäsmuutos rs339331 löytyi usein eturauhassyöpäpotilailta. Tässä DNA-kohdassa tyypillisesti on emäksenä sytosiini, kun taas eturauhassyöpäpotilailla usein tymidiini. RFX6 on säätelytekijä, jonka tuotetta oli aiemmin löydetty vain haiman soluista.

Tutkimusryhmä totesi vakuuttavassa ja mittavassa tutkimusasetelmassa, käyttäen hyväksi monipuolista geenien säätelyalueiden analyysiä, että mikäli rs339331 DNA-kohdassa oli tymidiini, HOXB13 säätelijä sitoutui tähän kohtaan voimakkaasti. Sitoutumisen seurauksena läheisen RFX6 geenin ilmentyminen lisääntyi. Ryhmä löysi RFX6 geenin ilmentyvän eturauhasessa ja kudoksen syövässä. He havaitsivat suomalaisista ja kansainvälisistä potilasaineistoista, että syövän käyttäytyminen oli aggressiivista sellaisilla potilailla, joilla oli rs339331 kohdassa tymidiini. Näissä syövissä myös RFX6 geeni ilmeni vahvasti.

Tutkimusryhmän tulokset selittävät, miksi sekä HOXB13, että rs339331 ovat eturauhassyövän riskitekijöitä – ne säätelevät RFX6:a. Työ avaa tien jatkotutkimuksille, miksi RFX6 on eturauhassyövälle tärkeä. Tulokset ovat tärkeitä syövän ennusteen arvioinnille, ja sen mukaiselle hoidon suunnittelulle.

Huang Q, Whitington T, Gao P, Lindberg JF, Yang Y, Sun J, Väisänen MR, Szulkin R, Annala M, Yan J, Egevad LA, Zhang K, Lin R, Jolma A, Nykter M, Manninen A, Wiklund F, Vaarala MH, Visakorpi T, Xu J, Taipale J, Wei GH. A prostate cancer susceptibility allele at 6q22 increases RFX6 expression by modulating HOXB13 chromatin binding. Nat Genet. 2014 Jan 5.

Posted on

Onko eturauhasen syövän seulonnasta hyötyä?

Eturauhasen syöpä on läntisen maailman miesten merkittävimpiä kuolinsyitä. Sen varhaiseen toteamiseen on käytetty seerumin prostata-spesifisen antigeenin (PSA:n) määrittämistä. PSA on eturauhaskudoksen tuottama proteiini, ja sen synteesiä säätelevät miessukuhormonit, androgeenit. Seerumin PSA-pitoisuus on useimmiten koholla eturauhasen syövästä kärsivillä potilailla, mutta muutkin eturauhasen sairaudet voivat johtaa kohonneeseen PSA-pitoisuuteen. Viimeisten vuosikymmenien aikana on noussut tavan takaa esiin kysymys siitä, kuinka hyödyllistä on käyttää PSA-määritystä eturauhasen syövän seulontaan oireettomilla miehillä. Toistaiseksi saavutetut tulokset eivät ole olleet yksiselitteisiä, vaikkakin laajassa satunnaistetussa eurooppalaisessa tutkimuksessa osoitettiin viime vuonna, että seulonta vähensi eturauhassyövästä johtuvia kuolemia noin viidenneksellä.

Helsinkiläiset tutkijat (Henrikki Santti ja Ulf-Håkan Stenman) olivat yhdessä tamperelaisten ja Suomen syöpärekisterin tutkijoiden kanssa osallisena edellä mainitussa laajassa eurooppalaisessa eturauhassyövän seulontatutkimuksessa, ja he ovat nyt analysoineet suomalaisen aineiston (The Finnish Prostate Cancer Screening Trial) tulokset 12 vuoden seurannan jälkeen. Suomalainen haara oli koko eurooppalaisen tutkimuksen laajin, ja siihen osallistui yhteensä yli 80 000 miestä neljästä eri ikäryhmästä (55, 59, 63 ja 67 vuotta vanhat miehet seurannan alussa). Seulontaryhmään satunnaistettiin 31 866 ja kontrolliryhmään 48 278 miestä. Seulontaryhmän miehiltä mitattiin seerumin PSA-pitoisuus neljän vuoden välein, 12 vuoden seurannan aikana kolme kertaa. Seulontaryhmässä eturauhassyövän esiintyvyys oli suurempi kuin kontrolliryhmässä, luultavimmin ylidiagnosoinnista johtuen. Toisaalta sekä korkean riskin ja edenneen eturauhasen syöpätapauksia oli tilastollisesti merkitsevästi vähemmän seulontaryhmässä kuin kontrolliryhmässä. Kumulatiivinen eturauhassyöpäkuolemien osuus oli hieman pienempi (0,47 %) seulontaryhmässä kuin kontrolliryhmässä (0,55 %). Ryhmien välillä ei ollut eroa kokonaiskuolleisuudessa. Tämän aineiston tulokset olivat siis pääsääntöisesti samankaltaiset kuin em. eurooppalaisessa tutkimuksessa.

Tämä tutkimus toi lisää tietoa eturauhasen syövän seulonnan mahdollisesta hyödystä. Vielä tiheämmin suoritettu seulonta (esim. kahden vuoden välein) voisi olla tehokkaampi löytämään edenneet syöpätapaukset vähentäen siten syöpäkuolemia. Toisaalta vaakakupissa ovat lisääntyneet kustannukset ja seulonnan ei-toivotut seuraamukset kuten ylidiagnosointi. Eturauhassyövän seulontaan suhtaudutaan edelleen maailmalla epäröiden, ja esim. Yhdysvaltojen Peventive Services Task Force ei suosittele PSA-seulontaa oireettomille miehille. Olisikohan lopulta niin, että seulonnan sijaan alan tutkimusaktiivisuus pitäisi kohdistaa keinoihin, joilla voidaan tunnistaa aggressiivisesti etenevät eturauhasen alatyypit ja joilla pystytään parantamaan tämän syövän hoitoa.

Prostate cancer mortality in the Finnish randomized screening trial. Kilpeläinen TP, Tammela TL, Malila N, Hakama M, Santti H, Määttänen L, Stenman U-H, Kujala P, Auvinen A. J Natl Cancer Inst [Epub ahead of print, 11 March 2013]

Posted on

Ei pelkästään androgeeneistä: eturauhassyövän kasvulle löytyi toinen selitysmalli

Suurin osa eturauhassyövistä on alunperin riippuvaisia androgeeneistä, joiden esto onkin tehokas hoitomuoto. Klassinen tapa vähentää androgeenivaikutusta oli poistaa niiden lähde eli tehtiin kastraatio. Nykyään tehdään kemiallinen kastraatio antiandrogeeneillä. Monet hyötyvät niistä, mutta useiden potilaiden kasvaimet jatkavat kasvuaan hoidosta huolimatta.

Olli Jänteen ryhmän etsi tälle selitystä eturauhassyöpäsoluilla, joista he tutkivat koko genomin laajuisesti androgeeni- ja glukokortikoidireseptoreiden sistromeita. Ne ovat tumareseptoreiden sitoutumispaikkojen säätelyalueita genomissa. Transkriptiotekijä FoxA1:n tiedetään vaikuttavat sekä androgeeni- että glukokortikoidireseptoreiden sistronispektriin. Nyt julkaistussa työssä osoitettiin, että FoxA1:n säätelemien sistronien määrä genomissa on suuri androgeenien ja glukokortikosteroidien sitoutumisalueilla. Ja vielä niin, että merkittävä osa näiden hormonien sitoutumisalueista sijaitsee samoissa paikoissa genomia.

Tämä tuskin on sattumaa. Glukokortikoidit vaikuttavat luultavasti androgeenien sitoutumiseen reseptoriinsa ja sitä kautta androgeenien kohdegeeneihin. On mahdollista, että tämä olisi yksi selitysmalli joidenkin eturauhassyöpien androgeeniresistenssille. Niiden kasvua stimuloivat glukokortikoidit androgeenisignaalitien kautta. Tämä oletus johtaa kahteen mielenkiintoiseen hypoteesiin. Androgeenien läsnäollessa glukokortikoidit voisivat olla osittaisia negatiivisia säätelijöitä eli antiandrogeenejä. Toisaalta androgeenien poissaollessa ne voisivat ylläpitää androgeenisignaalitien aktiivisuutta. Tämä tarkoittaisi kliinisessä työssä sitä, että androgeeniresistenttien eturauhassyöpien hoitoon kannattaisi kokeilla antiglukokortikoideja. Ajatus vaikuttaa ainakin tämän työn perusteella houkuttelevalta.

FoxA1 specifies unique androgen and glucocorticoid receptor binding
events in prostate cancer cells. Biswajyoti Sahu, Marko Laakso, Päivi Pihlajamaa, Kristian Ovaska, Ievgenii
Sinielnikov, Sampsa Hautaniemi,  Olli A. Jänne. Cancer Research,  on line 26.12.2012 doi:10.1158/0008-5472.CAN-12-2350