University of Helsinki
Syntymä on tajunnan räjäyttävä kokemus. Siirtymä äidin kohdun rauhasta valojen, äänten, tuoksujen, makujen ja kosketusten maailmaan vaatii aivoilta nopeaa adaptaatiota aistimustulvaan. Aivoissa alkaakin aivan erityinen kehitysvaihe heti syntymän jälkeen, mm. myelinaation runsain vaihe alkaa tällöin. Ensimmäiset kuukaudet syntymän jälkeen ovat myös kriittistä vaihetta monien hermoverkkojen kehittymiselle.
Kolesterolisynteesissä on yli 20 välituotetta, joista viimeinen ennen valmista kolesterolia on desmosteroli. Jo 1960-luvulta asti on tiedetty, että sikiön aivoissa on runsaasti desmosterolia (30% steroleista, loput 70% kolesterolia), kun taas aikuisen aivoissa sitä on vain niukasti (alle 1%).Entsyymi nimeltä 3b-hydroxysterol 24-reductase (DHCR24) muokkaa desmosterolin kolesteroliksi.
Tässä tutkimuksessa osoitettiin, että hiirten aivoissa desmosterolin määrä lähes 10-kertaistuu viimeisen raskausviikon aikana ja laskee sitten nopeasti syntymän jälkeisten kahden seuraavan viikon aikana. Mikä saa aikaan tällaisen desmosterolitason nousun ja nopean laskun? Ja miksi?
Kyse ei näyttäisi olevan kolesterolisynteesiketjun entsyymien, kuten DHCR24 ekspression säätelystä aivoissa, sillä näiden mRNA:t pysyivät loppuraskaudessa varsin konstantteina real-time PCR analyysien perusteella. Koska progesteronin on havaittu soluviljelmissä säätelevän kolesterolisynteesiä, tehtiin kokeita progesteronilla. Transfektoiduissa soluissa yliekspressoitiin DHCR24 proteiinia ja havaittiin, että progesteroni jarrutti näissä soluissa desmosterolin muuttumista kolesteroliksi. Tämä tapahtui progesteronin nanomolaarisilla, fysiologisesti mielekkäillä, pitoisuuksilla. Progesteroni ei kuitenkaan vaikuttanut DHCR24 ekspressioon, vaan tuma nakutteli tämän entsyymin synteesiä aivan normaalisti. Tämä viittaa siihen, että progesteronin vaikutus välittyy post-transkriptionaalisesti, mahdollisesti suoran entsyymi-inhibition kautta. Desmosterolin akkumulaation vaikutuksia tutkittiin astrosytooma solulinjassa U251 käyttäen DHCR24 entsyymi-inhibiittoria. Ja kas, tällä manööverillä kahden päivän kuluttua 40% solujen steroleista olikin desmosterolia. Samalla havaittiin ATP Binding Cassette transporter A1 (ABCA1) proteiinin ekspression lisääntyminen. Tämä oli odotettu vaikutus, sillä desmosterolin tiedetään lisäävän Liver X Reseptorin (LXR) signalointia ja tämän puolestaan stimuloivan ABCA1 tuottoa.
Progesteronilla on monia vaikutuksia sikiöön ja tässä paljastui yksi uusi. Progesteroni siis lisää kolesterolin välittömän esiasteen, desmosterolin määrää aivoissa ja sterolien (kolesterolin esiasteiden) eritystä astrosyyttilinjan soluissa. Tämä mekanismi ilmeisestikin valmistaa kehittyviä aivoja syntymän jälkeisiin adaptaatioihin, hermoverkkojen järjestäytymisen ja myelinaatioon. Näissä prosesseissa tarvitaan tehokasta kolesterolisynteesiä membraanien rakentamiseksi ja desmosterolin runsas tuotanto (tankkaus) loppuraskaudessa tätä helpottaa, koska se on kolesterolin välitön esiaste.