Tuumorileikkeet avuksi tehokkaimman syöpähoidon valintaan

Syöpähoidoista on tavoitteena tehdä yhä yksilöllisempiä. Näin siksi, että esimerkiksi solumyrkky, joka yhdellä potilaalla kutistaa syöpäkasvainta, ei välttämättä tuokaan toiselle potilaalle mitään hyötyä, vaan ainostaan sivuvaikutuksia. Toiveena olisi totta kai hoitaa kutakin potilasta mahdollisimman tehokkaasti (ja myös kustannustehokkaasti).

Kuinka sitten hoitopäätöstä tehtäessä voidaan etukäteen tietää, miten kunkin potilaan kasvain tulee reagoimaan? Yksi lupaava lähestymistapa on kasvattaa biopsiassa poistettua tuumorikudosta laboratoriossa, jolloin voidaan testata lääkkeiden tehoa potilaan kehon ulkopuolella. On kuitenkin kriittisen tärkeää, että in vitro tuumorileike on ominaisuuksiltaan mahdollisimman samankaltainen kuin alkuperäinen kasvain.

Davies et al. tutkivat, minkälaisissa laboratorio-olosuhteissa tuumorileikkeet säilyttivät parhaiten rakenteensa ja syöpäspesifiset biomarkkerinsa. Mm. oikeanlainen happipitoisuus oli yksi tärkeä tekijä. Jatkossa tätä kudostason (eikä siis pelkästään solutason) menetelmää voidaan hyödyntää monenlaisissa syöpäbiologian ja farmakologian tutkimuksissa. HY:sta tutkimuksessa mukana olivat Emmy Verschuren, Taija af Hällström ym. FIMMistä.

 

Davies EJ, Dong M, Gutekunst M, Närhi K, van Zoggel HJ, Blom S, Nagaraj A, Metsalu T, Oswald E, Erkens-Schulze S, Delgado San Martin JA, Turkki R, Wedge SR, Af Hällström TM, Schueler J, van Weerden WM, Verschuren EW, Barry ST, van der Kuip H, Hickman JA: Capturing complex tumour biology in vitro: histological and molecular characterisation of precision cut slices. Sci Rep. 2015 Dec 9;5:17187. doi: 10.1038/srep17187.

Abstract

Solukalvolla tapahtuva EphA2-reseptorin proteolyysi säätelee solujen välistä vuorovaikutusta ja syöpäsolujen invaasiota

Syövän etäpesäkkeiden syntyminen edellyttää syöpäsolujen kulkeutumista läpi tyvikalvon ja soluväliaineen muodostaman tilan. Syöpäsolujen invaasio voi tapahtua solurykelminä tai yksittäisinä soluina, jotka ovat muodoltaan joko pitkänomaisia mesenkymaalisia tai pyöreähköjä, amebamaisesti liikkuvia soluja. Efriinireseptorien (Eph reseptorien) on aikaisemmissa tutkimuksissa todettu olevan tärkeitä syöpäsolujen vaeltamisen säätelijöitä, ja niiden vaikutukset kohdistuvat ensisijaisesti solujen välisiin sekä solujen ja soluväliaineen välisiin vuorovaikutuksiin. EphA2-reseptorin ilmentymisen on osoitettu liittyvän useisiin aggressiivisesti eteneviin syöpätyyppeihin.

Tässä tutkimuksessa Kaisa Lehti työtovereineen kuvaa uuden mekanismin, joilla EphA2 säätelee syöpäsolujen välistä vuorovaikutusta ja invaasiota. Tutkittujen rintasyöpäsolujen pinnalla ilmennetään paitsi EphA2-reseptoria myös proteolyyttistä entsyymiä nimeltä membraani tyyppi-1 matriisimetalloproteinaasi (MT1-MMP). Nämä kaksi proteiinia vuorovaikuttavat toistensa kanssa, ja sen seurauksena EphA2-reseptori pilkkoutuu MT1-MMP:n katalysoimassa tapahtumassa spesifisestä kohdasta – fibronektiini tyyppi-III:n alueelta. Proteiinien vuorovaikutus ja EphA2:n pilkkoutuminen tapahtuvat saman solun pinnalla, ja prosessoitu EphA2 siirtyy solun sisään, mikä puolestaan aktivoi solunsisäisiä signalointireittejä, mm. Src:in ja RhoA:n aktivoitumisen kautta. Näiden tapahtumien seurauksena syöpäsolujen välinen vuorovaikutus heikkenee, solut irtoavat toistaan ja muotoutuvat yksittäisiksi invasiivisiksi syöpäsoluiksi. Viljellyissä soluissa saadut tulokset varmistettiin vielä in vivo -olosuhteissa, joissa osoitettiin EphA2:n proteolyysin seurauksena lisääntynyt yksittäisten syöpäsolujen invaasio ympäröivään stroomakudokseen ja selvästi suurentunut kertyminen imusolmukkeisiin.

Tämän erittäin monipuolisen ja huolellisesti tehdyn työn tulokset osoittivat, että EphA2:n ja MT1-MMP:n välinen vuorovaikutus on biologisesti tärkeä mekanismi, jolla säädellään syöpäsolujen invasiivista potentiaalia. Tuleva tutkimus näyttänee, missä määrin nämä tapahtumat voivat olla uuden lääkekehityksen kohteita.

EphA2 cleavage by MT1-MMP triggers single cancer cell invasion via homotypic cell repulsion. Sugiyama N, Gucciardo E, Tatti O, Varjosalo M, Hyytiäinen M, Gstaiger M, Lehti K. J Cell Biol 201: 467–484, 2013.

Onko eturauhasen syövän seulonnasta hyötyä?

Eturauhasen syöpä on läntisen maailman miesten merkittävimpiä kuolinsyitä. Sen varhaiseen toteamiseen on käytetty seerumin prostata-spesifisen antigeenin (PSA:n) määrittämistä. PSA on eturauhaskudoksen tuottama proteiini, ja sen synteesiä säätelevät miessukuhormonit, androgeenit. Seerumin PSA-pitoisuus on useimmiten koholla eturauhasen syövästä kärsivillä potilailla, mutta muutkin eturauhasen sairaudet voivat johtaa kohonneeseen PSA-pitoisuuteen. Viimeisten vuosikymmenien aikana on noussut tavan takaa esiin kysymys siitä, kuinka hyödyllistä on käyttää PSA-määritystä eturauhasen syövän seulontaan oireettomilla miehillä. Toistaiseksi saavutetut tulokset eivät ole olleet yksiselitteisiä, vaikkakin laajassa satunnaistetussa eurooppalaisessa tutkimuksessa osoitettiin viime vuonna, että seulonta vähensi eturauhassyövästä johtuvia kuolemia noin viidenneksellä.

Helsinkiläiset tutkijat (Henrikki Santti ja Ulf-Håkan Stenman) olivat yhdessä tamperelaisten ja Suomen syöpärekisterin tutkijoiden kanssa osallisena edellä mainitussa laajassa eurooppalaisessa eturauhassyövän seulontatutkimuksessa, ja he ovat nyt analysoineet suomalaisen aineiston (The Finnish Prostate Cancer Screening Trial) tulokset 12 vuoden seurannan jälkeen. Suomalainen haara oli koko eurooppalaisen tutkimuksen laajin, ja siihen osallistui yhteensä yli 80 000 miestä neljästä eri ikäryhmästä (55, 59, 63 ja 67 vuotta vanhat miehet seurannan alussa). Seulontaryhmään satunnaistettiin 31 866 ja kontrolliryhmään 48 278 miestä. Seulontaryhmän miehiltä mitattiin seerumin PSA-pitoisuus neljän vuoden välein, 12 vuoden seurannan aikana kolme kertaa. Seulontaryhmässä eturauhassyövän esiintyvyys oli suurempi kuin kontrolliryhmässä, luultavimmin ylidiagnosoinnista johtuen. Toisaalta sekä korkean riskin ja edenneen eturauhasen syöpätapauksia oli tilastollisesti merkitsevästi vähemmän seulontaryhmässä kuin kontrolliryhmässä. Kumulatiivinen eturauhassyöpäkuolemien osuus oli hieman pienempi (0,47 %) seulontaryhmässä kuin kontrolliryhmässä (0,55 %). Ryhmien välillä ei ollut eroa kokonaiskuolleisuudessa. Tämän aineiston tulokset olivat siis pääsääntöisesti samankaltaiset kuin em. eurooppalaisessa tutkimuksessa.

Tämä tutkimus toi lisää tietoa eturauhasen syövän seulonnan mahdollisesta hyödystä. Vielä tiheämmin suoritettu seulonta (esim. kahden vuoden välein) voisi olla tehokkaampi löytämään edenneet syöpätapaukset vähentäen siten syöpäkuolemia. Toisaalta vaakakupissa ovat lisääntyneet kustannukset ja seulonnan ei-toivotut seuraamukset kuten ylidiagnosointi. Eturauhassyövän seulontaan suhtaudutaan edelleen maailmalla epäröiden, ja esim. Yhdysvaltojen Peventive Services Task Force ei suosittele PSA-seulontaa oireettomille miehille. Olisikohan lopulta niin, että seulonnan sijaan alan tutkimusaktiivisuus pitäisi kohdistaa keinoihin, joilla voidaan tunnistaa aggressiivisesti etenevät eturauhasen alatyypit ja joilla pystytään parantamaan tämän syövän hoitoa.

Prostate cancer mortality in the Finnish randomized screening trial. Kilpeläinen TP, Tammela TL, Malila N, Hakama M, Santti H, Määttänen L, Stenman U-H, Kujala P, Auvinen A. J Natl Cancer Inst [Epub ahead of print, 11 March 2013]

Rekisteritietojen avulla uusien periytyvien syöpätautien jäljille

Yksi Suomen lääketieteellisen tutkimuksen vahvuuksista perustuu kansallisiin rekistereihin ja niiden hyödyntämiseen. Rekisteritietojen tarkkuus ja luotettavuus on kansainvälistä huippua. Suomen Syöpärekisteri ylläpitää tietokantaa kaikista Suomessa vuodesta 1953 alkaen todetuista syöpätapauksista, ja yhdistämällä näitä tietoja muihin rekistereihin, voidaan saada uutta tietoa syöpätautien syistä ja seurauksista maassamme. Koska Suomen väestö on geneettisesti epätavallisen homogeeninen, edesauttaa tämä seikka uusien perinnöllisten tautien tunnistamista.

Kaasinen ym. ovat hyödyntäneet oivallisesti Syöpärekisterin tietoja 878593 syöpäpotilaasta vuosilta 1953-2011. Yhdistämällä potilastietoja väestörekisteritietoihin (synnyinpaikka ja sukunimi), on pyritty löytämään samaan sukuun assosioituvia syöpätauteja. Cluster score –analyysiä hyödyntäen löydettiin 25910 sukunimi/synnyinpaikka ryhmää, joilla todettiin 183 erilaista syöpätautia joko kohde-elimen tai morfologisen diagnoosin suhteen. Jo tunnettujen perinnöllisten syöpäsyndroomien (Von Hippel-Lindau syndrooma ja MEN-2) lisäksi tunnistettiin voimakas sukuassosiaatio kaposin sarkoomalle. Sukulaisuussuhteet varmistettiin, ja seitsemän syndromaattiseksi sopivaa sukua tunnistettiin Länsi-Suomesta.

Kaposin sarkooma syntyy ihmisen herpes virus 8:n (HHV-8 tai Kaposin sarkoomaan liittyvä herpesvirus) infektoidessa lymfa- tai verisuonten endoteelisoluja tai niiden kantasoluja. Sitä esiintyy erityisesti AIDS-potilailla, mutta myös elinsiirtopotilailla ja muilla immunosuppressoiduilla potilailla. Tässä tutkimuksessa ei todettu eroa HHV-8 seropositiivisuuden suhteen Länsi- ja Itä-Suomalaisten välillä.

Kaposin sarkooman on osoitettu aikaisemmin assosioituvan immuunijärjestelmään liittyviin geneettisiin variantteihin, mutta varsinaista taudille altistavaa mutaatiota ei ole löytynyt. Jatkotutkimusten avulla pyritään selvittämään, löytyykö suomalaisesta väestöstä ensimmäinen Kaposin sarkoomaan johtava geenimutaatio.

Kaasinen E, Aavikko M, Vahteristo P, Patama T, Li Y, Saarinen S, Kilpivaara O, Pitkänen E, Knekt P, Laaksonen M, Artama M, Lehtonen R, Aaltonen LA, Pukkala E. Nationwide registry-based analysis of cancer clustering detects strong familial occurrence of kaposi sarcoma. PLoS One. 2013;8(1):e55209. doi: 10.1371/journal.pone.0055209.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23365693