University of Helsinki
Geenien ilmentymisen säätely tapahtuu pääosin transkriptiotekijöiden kautta. Nämä tekijät tunnistavat geenien ympärillä – niiden säätelyalueilla – olevat vaste-elementeiksi nimitetyt DNA-jaksot ja sitoutuvat niihin, minkä seurauksena geenien lukunopeus aktivoituu tai vaimentuu. Viime vuosien genominlaajuiset tutkimukset ovat osoittaneet, että kyseiset geenien luennan keskeiset säätelyelementit eivät sijaitsekaan geenin transkription aloituskohdan läheisyydessä vaan useimmiten hyvinkin kaukana siitä. Hiljattain päättyneessä laajassa ENCODE-projektissa osoitettiinkin, että aikaisemmin roska-DNA:na pidetty alue on pääosin biologisesti aktiivia ja että mm. geenien säätelyelementit – transkriptiotekijöiden sitomispaikat – sijaitsevat näillä alueilla.
Vaikka solujemme transkriptiotekijät ovatkin valtaosin tunnettuja, niin tieto näiden tekijöiden tunnistamien vaste-elementtien emäsjärjestyksestä on ollut puutteellista. Tässä artikkelissa Jussi Taipale työtovereineen on tehnyt herkuleaanisen suorituksen: he kloonasivat ja ilmensivät viljellyissä soluissa yli tuhat ihmisen tai hiiren transkriptiotekijää ja selvittivät SELEX-tekniikalla näiden proteiinien tunnistamat spesifiset DNA-jaksot. Vaikka kaikkien proteiinien ilmentäminen ei onnistunutkaan, tutkijat selvittivät silti yhteensä 411 transkriptiotekijän DNA-sitoutumisen spesifisyyden ja löysivät niille 239 sitomisen spesifisyyden määräävää DNA-jaksoa. Useimmissa transkriptiotekijöissä on aminohappojakso, jota nimitetään DNA:han sitovaksi alueeksi. Tämän alueen rakenne määräsi pääsääntöisesti vaste-elementin emäsjärjestyksen ydinosan (yli 10 emästä), mutta sen ympärillä olevat A- ja T-rikkaat alueet olivat usein myös tärkeitä. Muita tärkeitä tekijöitä vaste-elementtien rakenteelle olivat sitoutuvan transkriptiotekijän rakenne (monomeerinen vai dimeerinen) ja elementtien keskinäinen etäisyys.
Tämän työn tuloksena tutkijoilla on nyt uudenlainen resurssi, joka avulla on mahdollista ymmärtää paremmin transkriptiotekijöiden ja niiden DNA-säätelyelementtien spesifistä vuorovaikutusta ja tätä kautta sitä koodia, jolla genomisen DNA:n rakenne (vaste-elementti) säätelee geenien ilmentymistä. Näitä vaste-elementtejä on DNA:ssa kuitenkin huikea määrä, ja kukin transkriptiotekijä sitoutuu yhdessä solussa niistä vain murto-osaan. Tuleva tutkimuksen haaste onkin selvittää, kuinka solun kromatiinin rakenne ja sen muokkaus säätelevät vaste-elementtien saatavuutta.
DNA-binding specificities of human transcription factors. Jolma A, Yan J, Whitington T, Toivonen J, Nitta KR, Rastas P, Morgunova E, Enge M, Taipale M, Wei G, Palin K, Vaquerizas JM, Vincentelli R, Luscombe NM, Hughes TR, Lemaire P, Ukkonen E, Kivioja T, Taipale J. Cell 152, 327–339, 2013.