Viikon julkaisu

Uudet biologisen lääkkeet ovat mullistaneet kroonisen myeloisen leukemian ennusteen. Nämä ns. tyrosiinikinaasin estäjät ovat tehneet taudista kroonisen vähän samaan tapaan kuin verenpainelääkkeet. Ne eivät paranna tautia, mutta potilas pysyy hyvässä kunnossa ja elää pitkään. Kantona kaskessa ovat leukemian kantasolut, jotka käyttäytyvät samoin kuin muutkin syöpäkantasolut. Ne reagoivat huonosti hoitoon, ja lopulta johtavat taudin uusiutumiseen, blastikriisiin ja potilaan kuolemaan. Näille korkean riskin potilaille ovat tyypillistä kookas perna ja huono vaste hoidolle mitattuna Philadelphia-kromosomin transkriptien häviämisenä ensimmäisen hoitojakson aikana. Satu Mustjoen ryhmä on aiemmin todennut, että leukemiasolujen tietty immunofenotyyppi CD34+/CD28- korreloi sekä huonoon hoitoresponssiin että toksisiin reaktioihin tyrosiinikinaasihoidon aikana. Mielenkiintoista on että CD34+/CD28- soluja pidetään leukemian kantasoluina. Juuri niillä on paha taipumus aiheuttaa relapseja. Jos näille potilaille annettaisiin normaalia intensiivisempää hoitoa, taudin uusiutumisen voisi ehkä estää. Nyt julkaistu tutkimus on osa laajaa ENEST1-tutkimusta. Siinä kysyttiin, korreloiko potilaan diagnoosivaiheessa leukemian kantasolujen määrä ennusteeseen. Tulos oli kyllä. Runsas määrä näitä soluja korreloi sekä ennusteeseen että moniin tunnettuihin huonon ennusteen muuttujiin kuten blastien määrä veressä, pernan koko, hematologinen Sokal pisteytys ja hemoglobiinin taso. Tulos varmistettiin kahdella toisistaan riippumattomalla menetelmällä.
Tässäkin taudissa syöpäkantasoluteoria näyttää selittävän uusiutumisen ja kuoleman riskin. Jos kantasoluja ei ole tai niitä on vähän, hoito tepsii ja potilas voi hyvin. Jos niitä on runsaasti, tauti uusii ja johtaa kuolemaan. Kliiniseksi ongelmaksi jää, miten näitä potilaita pitäisi hoitaa? Tähän ei vielä ole hyvää vastausta, mutta ainakin tiedetään kuka on vihollinen.

Noortje Thielen, Johan Richter, Matthias Baldauf, Gisela Barbany, Thoas Fioretos, Francis Giles, Bjørn-Tore Gjertsen, Andreas Hochhaus, Gerrit Jan Schuurhuis, Sieghart Sopper, Leif Stenke, Sarah Thunberg, Dominik Wolf, Gert Ossenkoppele, Kimmo Porkka, Jeroen Janssen, and Satu Mustjoki. Leukemic stem cell quantification in newly diagnosed chronic myeloid leukemia patients predicts response to nilotinib therapy Clinical Cancer Research, 2016 DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-15-2791

Kiveksen Sertolin solut ovat jännittäviä soluja. Ilman niitä ei nisäkkäiden suvunjatkaminen onnistuisi. Ne huolehtivat monin tavoin kehittyvien siittiöiden hyvinvoinnista. Sertolin solujen väliset tiukat liitokset muodostavat ns. veri-kives-esteen (blood-testis barrier), joka jakaa siittöitä muodostavan “koneiston” kahteen osastoon: basaaliseen osaan, jossa siittiöiden varhaisvaiheet kehittyvät suorassa yhteydessä systeemiseen verenkiertoon, sekä apikaaliseen osaan, missä meioosi ja siittiöiden lopullinen kypsyminen tapahtuvat erillään systeemisestä verenkierrosta. Sertolin solut myös kirjaimellisesti ruokkivat siittiöitä tuottamallaan laktaatilla, joka on kypsien siittiöiden pääravinto.

Jo pitempään on tiedetty, että transkriptiotekijä GATA4 on välttämätön Sertolin solujen toiminnalle. Tämänkertaisessa viikon julkaisussa Markku Heikinheimon ryhmä on kokeellisesti selvittänyt miten tämä vaikutus välittyy tutkimalla Sertolin soluja, joissa GATA4 geeni hiljennettiin siRNA-tekniikalla. Vaikutukset kuvattiin sekä globaalin geeniekspression että metabolomiikan tasolla.

Tulokset ovat hyvin selkeät. Kun GATA4 vaikutus estettiin, Sertolin solujen välisistä liitoksista vastaavien proteiinien määrä laski nopeasti. Samanaikaisesti myös solujen metabolia muuttui, niin että niille tyypillinen “Warburg”-metabolia ja korkea laktaattisynteesi muuttui laktaatti- ja pyruvaattidehydrogenaasi-entsyymien vähentyessä oksidatiivisempaan suuntaan. Kaikki nämä muutokset selittävät hyvin sen, miksi GATA4-puutteisen hiiren kivekset atrofioituvat eikä siittiötuotanto toimi.

GATA4 on hyvä esimerkki transkriptiotekijästä, jolla on perustavanlaatuinen tärkeä rooli elämän keskeisissä prosesseissa läpi elinkaaren: kudosten kehitysten käynnistymisessä varhaisalkiossa, sukusolujen synnyssä ja solujen vanhenemisprosessissa. Mattia ja Teppoa mukaellen: Kaiken takana on GATA4!

Schrade A, Kyrönlahti A, Akinrinade O, Pihlajoki M, Fischer S, Rodriguez VM,
Otte K, Velagapudi V, Toppari J, Wilson DB, Heikinheimo M. GATA4 regulates
blood-testis barrier function and lactate metabolism in mouse Sertoli cells.
Endocrinology. 2016 Mar 14:en20151927. [Epub ahead of print] PubMed PMID:
26974005.

Äkillisen bakteerien aiheuttaman sivuontelotulehduksen kallonsisäiset infektiokomplikaatiotovat ovat käyneet harvinaisiksi. Tämä johtunee bakteeriperäisen sivuontelotulehduksen laajasta, aikaisessa vaiheessa toteutetusta mikrobilääkehoidosta.

Korva-, nenä ja kurkkutautilääkäreiden sekä neurokirurgien toteuttamassa tutkimuksessa tutkittiin sivuontelotulehduksen kallonsisäisten komplikaatioiden esiintyvyyttä Helsingin Yliopistollisessa Keskussairaalassa. Nicoli, Atula ja kumppanit keräsivät retrospektiivisesti tiedot tapauksista kymmenen vuoden ajalta, vuosilta 2003-2013.

Kuudella potilaalla oli todettu sivuontelotulehdukseen liittyvä kallonsisäinen infektio. Neljällä potilaalla oli todettu epiduraalinen abskessi, yhdellä sekä epiduraalinen abskessi että subduraalinen empyeema ja yhdellä subduraalinen empyeema. Yleisimmät oireet potilailla olivat päänsärky (100 %), kuume (83 %), oksentelu (50 %), nenän tukkoisuus (50 %), otsakyhmy (34 %) ja niskan jäykkyys (17 %). Kaikki potilaat hoidettiin kirurgisesti ja suurin osa potilaista (83 %) toipui hyvin, ilman pysyviä neurologisia seuraamuksia; yksi potilas menetyi toimenpiteen aikana.

Yhteenvetona, nenän sivuontelotulehduksen kallonsisäiset infektiokomplikaatiot ovat hyvin harvinaisia ja niihin liittyvät oireet ovat tyypillisesti kallonsisäisen paineen kasvuun liittyviä pikemmin kuin sivuontelotulehdukseen sopivia. Useimmiten hoitona tarvitaan viivytyksettä abskessin neurokirurginen evakuaatio. Vaikka kallonsisäiset infektiot ovat hyvin harvinaisia sivuontelotulehduksen komplikaatioita, on niiden mahdollisuus syytä pitää mielessä.

Nicoli TK, Oinas M, Niemelä M, Mäkitie AA, Atula T. Intracranial Suppurative Complications of Sinusitis. Scand J Surg. 2016 Feb 29. pii: 1457496915622129. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 26929294.

So we have started to break the rules. There must be a good reason why this blog is in Finnish, but I cannot right now recall what is the basis of this conduct. Well, since I am right now on my way back from an international meeting (in a non-phone/internet environment) and again a bit late with the blog, it seems OK to write in English for a change.

In this paper the senior author prof. Johan Lundin (FIMM & Karolinska) with his team present an integrated decision support system using smartphone and cloud-based software, which provides consultation platform for burn injury patient data collection. Consultation of a clinical expert on acute injuries can be crucial prognostic indicator for optimal recovery of the patient, and the aim of this project was to provide an interactive mobile phone application that enables transfer of both patient data and pictures to a clinical expert, who can provide aid to the point-of-care location.

When injured body surface is inserted to the system using a touchscreen interface, an integrated calculator estimates the affected body surface area and suggests for example fluid requirement and other treatment options. Further, a message is sent to an expert on call who can review the case and deliver further advice to the health care professional on location. Challenges, strengths and limitations are discussed that include patient anonymity (facial burns), acceptance of the application by health care professionals and naturally network coverage and functionality. I especially enjoyed the figures of this paper.

Lee A. Wallis, Julian Fleming, Marie Hasselberg, Lucie Laflamme, Johan Lundin. A Smartphone App and Cloud-Based Consultation System for Burn Injury Emergency Care. PLOS ONE | DOI:10.1371/journal.pone.0147253 February 26, 2016.