Meidän potilaita hoitavien kliinikoidenkin kannattaa nyt seurata silmä tarkkana, mitä tapahtuu molekyylimaailmassa. Meistä varttuneimmat muistavat 1980-luvulla koetun hypen, kun DNA:n monistukseen käytettävä PCR-tekniikka teki geeneistä kirjaimellisesti käsin kosketeltavaa kamaa. Toinen vastaava kukonaskel oli indusoitujen pluripotenttien kantasolujen (iPSC) putkahtaminen tutkijoiden käyttöön vuonna 2006. Mutta lääketieteellisten mahdollisuuksien meressä CRISPR-Cas saattaa vyöryä näidenkin yli.
CRISPR-Cas-menetelmän perusajatuksen kehittäjiksi mainitaan yleisesti yhdysvaltalainen Jennifer Doudna ja ranskalainen Emmanuelle Charpentier, jotka julkaisivat Science-lehdessä 2012 läpimurtoartikkelinsa. Terapeuttisessa CRISPR-sovelluksessa ”hoitavan” molekyylikompleksin RNA-jakso tunnistaa kohde-DNA:n halutun ”hoidettavan” sekvenssin, jolloin kompleksiin ujutettu Cas9-nukleaasi katkaisee DNA-kaksoiskierteen tarkoin valikoidusta kohdasta, minkä jälkeen tätä katkaisukohtaa voidaan muuttaa DNA-templaatin avulla. Menetelmää kuvataan yllättävän yksinkertaiseksi ja halvaksikin, mutta tuskinpa sentään näitä reseptejä kyetään käyttämään täysin kouluttamattomien puoskarien keittiöissä.
CRISPR-Cas-tekniikat ovat varhaisvuosistaan saakka altistuneet koville kaupallisille väännöille ja patenttiristiriidoille. Ehkä tämä on myös osasyy siihen, ettei menetelmälle epäilyksettä kuuluvaa Nobelia ole vielä pystytty jakamaan oikeaan osoitteeseen. Teknologian markkina-arvon arvellaan kasvavan muutamassa vuodessa noin 5 miljardiin dollariin/vuosi. Patenteista riitelevät tällä hetkellä kovaäänisimmin Kalifornian yliopisto/Berkeley ja Harvardin yliopistoon assosioituva Broad Instituutti. Huhtikuussa 2017 jälkimmäinen siirtyi 1–0 johtoon, mutta peli on vielä kesken – ja muistetaan että maailmassa on hävitty jopa 3–0 alkaneita otteluita.
Vaikka tavanmukainen ”lisäävä” geenihoito soveltuu ainakin jossain määrin toimimattoman geenin korvaukseen esimerkiksi immuunipuutostiloissa tai verenvuototaudeissa, se sopii huonosti toiminnanlisäysmutaation (gain-of-function) tai tiukan säätelyn omaavan geenin korjaamiseen. CRISPR-Cas-perusteinen geeninmuokkaus välttää nämä ongelmat: sen avulla viallisia geenejä voidaan saattaa toimiviksi tai toimimattomiksi, ja periaatteessa vain mielikuvitus rajoittaa mahdollisuuksia. CRISPR-Cas-menetelmää voidaan viritellä in vitro, jolloin potilaasta otetut solut – esimerkiksi lymfosyytit – muokataan laboratoriossa ja sitten palautetaan potilaaseen, tai jopa in vivo, jolloin CRISR-Cas-reagenssi viedään suoraan potilaaseen, jossa se sitten päätyy kohteeseensa. Teknologiaa voidaan kohdentaa somaattisiin soluihin ja – mikä erittäin merkittävää – myös sukusoluihin, jolloin DNA:n muutos myös periytyy jälkipolville.
CRISPR-Cas-tekniikoiden lääketieteellisissä sovelluksissa kisaavat tällä hetkellä erityisesti Yhdysvallat ja Kiina. Kliiniset faasin 1/2 kokeet ovat ilmeisesti juuri alkaneet mm. keuhkosyövän hoidossa, jolloin tavoitteena on vaimentaa potilaan lymfosyyttien PD-1-molekyyli, joka pyrkisi jarruttamaan tuumorisoluihin kohdistuvaa immuunivastetta. Muita attraktiivisia kohteita ovat esimerkiksi sirppisoluanemian, Duchennen lihasdystrofian ja alfa-1-antitrypsiinin puutoksen korjaavat geenimuokkaukset.
Vaikka matkaa kliinisiin läpimurtoihin vielä riittää, uuden geenimuokkauksen arvaamattoman nopeat ja laajat mahdollisuudet ovat äskettäin saaneet Yhdysvaltain tiedejärjestöt (US National Academy of Sciences ja National Academy of Medicine) puuttumaan asiaan ja laatimaan suosituksen genomimuokkauksen eri menetelmien (CRISPR-Cas-tekniikoiden ohella sinkkisormi- ja TALEN-nukleaaseihin perustuvat tekniikat) käytöstä laboratoriossa ja klinikassa (http://nationalacademies.org/gene-editing/index.htm, ks. myös Nature Genetics 5/2017 s. 653, ja JAMA 9.5.2017 s. 1829). Taustalla olevassa komiteassa istui tutkijoita, kliinikoita, säätelyn asiantuntijoita ja bioeetikoita.
Toimikunta ei odotetusti näe merkittäviä esteitä CRISPR-Casin käytössä perustutkimuksen aseena tai sairauksien hoitoonkaan tarkoitetussa geenimuokkauksessa. Mutta on mielenkiintoista, että suositus ottaa jopa yllättävänkin myönteistä kantaa itusolulinjan muokkaukseen ja ehdottaa, että teknologian nopean kehityksen myötä periytyviin muutoksiinkin johtuva sukusolujen muokkaus tulisi olla mahdollista ”in the not-so-distant future”. Tällöin edellytettäisiin, että tavoitteena on estää vakava sairaus, geenimuokkaus kohdistuu yksinomaan sairautta aiheuttavaan kohdegeeniin, käytettävissä ei ole järkeviä vaihtoehtoja, tarvittava prekliininen ja kliininen tieto toimenpiteen terveysvaikutuksista on olemassa, muokkauksesta käydään avointa yhteiskunnallista keskustelua ja huolehditaan myös siitä, että teknologia ei leviä vakavien sairauksien hoidosta yksilön ominaisuuksien muunteluun (”enhancement”). Tosin mietinnön laatijat toteavat osin vaikeaksi määritellä eroa ”enhancementin” ja sairauden eston/hoidon välillä. Niin tai näin, varmaan paljon virtaa vielä vettä Mississipissä ennen kuin Yhdysvaltain lainlaatija on valmis hyväksymään tämän suosituksen koko sisällön.
CRISPR-Cas siis kyllä tulee – oletko valmis? Tulemme saamaan maanmainion uuden välineen monien vakavien sairauksien hoitoon, joskin kehityksen tarkkaa aikataulua on vielä hankala arvioida. Haluamme myös mahdollisesti korjata hedelmöitetyssä munasolussa tai alkiossa istuvan Huntingtonin tautia tai hengenvaarallista arytmiaa aiheuttavan geenin. Haluammeko myös saman tien korjata sen sisältämät geenivirheet, jotka altistavat vaikkapa Alzheimerin taudille, lukihäiriölle tai alkoholismille?
Kimmo Kontula
kimmo.kontula@hus.fi
Sisätautiopin professori, ylilääkäri
HY ja HYKS
