Geenit eivät ole ikuisia

Vuodenvaihde 2023–2024 jää parhaassa tapauksessa muistiin uutta toivoa herättävänä ajankohtana monille vaikeita geneettisiä tauteja sairastaville ja heidän lähipiirilleen. Silloin lääketiede ja -teollisuus saavuttivat taas yhden virstanpylvään, kun ensimmäinen ”geenisaksia” (CRISPR-Cas9) käyttävä soluterapialääke sai myyntiluvan.

Vertex-yhtiön tuottama lääke eksagamglogeeni autotemseli, kauppanimeltään Casgevy, sai lääkeviranomaisen puollon ensimmäiseksi Britanniassa marraskuussa 2023. USA:n FDA seurasi perässä heti joulukuussa, ja kolmas hyväksyntä tullee helmikuussa 2024 EU:sta. Silloin komission vahvistus lääkevirasto EMA:n jo antamalle puoltavalle lausunnolle sinetöi asian ja tuote saa tulla myyntiin.

Casgevy-lääkkeestä on puhuttu paljon, monestakin syystä. Hoitona se voisi teoriassa parantaa miljoonat ihmiset, jotka kärsivät maailman yleisimmistä perinnöllisistä taudeista, hemoglobinopatioista. Niiden joukko on laaja, mutta suurinta hoitotaakkaa ja kuolleisuutta aiheuttavat sirppisolutauti ja betatalassemia, jotka johtuvat betaglobiinin geenivirheistä. Globaalit luvut ovat pysäyttäviä: näihin sairauksiin kuolee joka vuosi yli 100 000 alle 5-vuotiasta, useimmin kehittyvissä maissa. Länsimaissa kuolemat ovat harvinaisempia, mutta esimerkiksi USA käyttää 3 miljardia dollaria vuosittain pelkän sirppisolutaudin hoitoon.

Casgevy ei ole lääkevalmiste sanan perinteisessä merkityksessä. Se on menetelmä, jossa laboratoriossa muutetaan sairastuneen henkilön omia kerättyjä soluja, minkä jälkeen ne palautetaan takaisin. Käsittelyn ansiosta tautia aiheuttavan virheellisen betaglobiinigeenin luenta muuttuu niin, että punasoluihin tuotetaan betaglobiinin sijasta gammaglobiinia. Gammaglobiini taas on luonnollinen osa ihmisen hemoglobiinia sikiökaudella, joten jos henkilö on selvinnyt syntymään asti, hänen gammaglobiinigeeninsä on todennäköisesti kunnossa. Sikiökautinen hemoglobiini kuitenkin toimii myös syntymän jälkeen, eikä ilmeisesti edes raskauksissa aiheuta ylimääräisiä ongelmia. Yli 95 prosenttia Casgevyn hoitokokeissa mukana olleista potilaista on parantunut ja voinut lopettaa aiemmin tarvitut kuukausittaiset verensiirrot. Seuranta-aikaa on kulunut nyt 1–4 vuotta.

Merkille pantavaa koko lääkekehitysprosessissa on ollut se, kuinka nopeasti perustutkimusta soveltavan tuotteen kehitys ja käyttöönotto on sujunut. CRISPR-Cas9-menetelmän ensijulkaisu näki päivänvalon vasta vuonna 2012. Emmanuelle Charpentierille ja Jennifer Doudnalle poikkeuksellisen pian myönnetty Nobel-palkinto vuonna 2020 antoi osviittaa siitä, kuinka mullistavasta tekniikasta on kyse, mutta kyllä lääketeollisuuskin on osannut toimia ripeästi. Koska Casgevy on ensimmäinen geenimuokkaukseen perustuva perinnöllisen taudin hoito, viranomaisilla oli varmasti monia kysymyksiä esitettävänä. Osaan esimerkiksi turvallisuuteen liittyvistä kysymyksistä saadaan kuitenkin lisävastauksia jälkeenpäin, sillä hoidettujen potilaiden lukumäärä lasketaan tiettävästi vielä kymmenissä.

Markkinoille tulevat geenieditointivalmisteet ovat todella kalliita. Casgevyn hinnaksi on arvioitu 2,2 miljoonaa dollaria potilasta kohden. Se on yli neljä kertaa enemmän kuin vaihtoehtoinen hoitomuoto luuydinsiirto, jos sopiva luovuttaja sellaiseen on saatavilla. Todennäköisesti lääkkeiden hinnat tulevat alaspäin, mutta siihen voi mennä vielä vuosikausia. On selvää, että vain harvoissa terveydenhuoltojärjestelmissä on varaa tämän kaltaisiin kustannuksiin. Tästä huolimatta olemme nähneet melkoisen vakuuttavaa dataa siitä, että perinnöllisestä sairaudesta voi parantua.

Kirmo Wartiovaara
dosentti, Helsingin yliopisto, perinnöllisyyslääkäri, HUS

Tähän väliin hyviä uutisia maailman terveysasioista!

Kaikenlaisten, ei niin mukavien uutisten keskellä on mieltä piristävää kuulla, että maailma ja ihmisten hyvinvointi menee monessa suhteessa kuitenkin eteenpäin. WHO ilmoitti aiemmin tänä vuonna, että jälleen kahdeksan maata on päässyt eroon yhdestä laiminlyödystä trooppisesta sairaudesta (NTD). Tällaisten maiden joukko on kasvanut jatkuvasti, ja WHO:n tavoite on saada koko maailman tasolla nämä taudit katoamaan tai vähintäänkin kontrolliin vuoteen 2030 mennessä. Kaksi vuotta tavoitteen asettamisen jälkeen ollaan hyvässä vauhdissa.

NTD:t ovat noin 20 tautia käsittävä ja yli miljardia ihmistä vaivaava joukko, johon ei ole kiinnitetty niiden ansaitsemaa huomiota. Suurin osa sairauksista esiintyy lähinnä kehittyvissä maissa ja johtuu bakteereista, viruksista, loisista, sienistä tai biologisista myrkyistä.

Viime vuonna Kongon demokraattinen tasavalta ilmoitti eliminoineensa drakunkuliaasi-loistaudin (guinea worm disease) ja liittyi 17 maan joukkoon, joissa häätö on onnistunut. Togo, Malawi, Saudi-Arabia, Irak ja Vanuatu ovat päässeet kokonaan eroon sokeutta aiheuttavasta trakoomasta ja Päiväntasaajan Guinea unitaudista eli trypanosomiaasista.

Eliminaatio tarkoittaa taudin häviämistä, mutta myös epidemioiden hallinta on hyvin merkittävä saavutus. Vaikka tautia silloin tällöin esiintyisikin, laajasti esiintyvät yleiset taudit ovat suuri kansanterveysongelma ja niiden saaminen kontrolliin pienentää terveydellistä ja taloudellista kuormaa suuresti.

Hyviin tuloksiin on päästy esimerkiksi ajoittaisilla estolääkityksillä. Nämä ovat purreet mm. trakoomaan, filariaasiin (elefanttitauti), jokisokeuteen (onkoserkiaasi), halkiomato-(bilhartsia) ja toisiin loismatotauteihin. Säännöllisillä alttiiden populaatioden lääkityksillä on saatu infektioituneita hoidettua ja estettyä tautien leviäminen.

Koska monien tautien leviäminen liittyy veteen, sanitaation ja vesihuollon toimintojen kehittäminen vaikuttaa suoraan terveyteen. Puhdas vesi on monella tapaa keskeinen asia, ja WHO:n raportissa mainitaan myös eräs harvinaisista koronapandemian positiivisista puolista: ihmisten lisääntynyt käsien pesu vähensi myös näitä tarttuvia tauteja. Vuosien 2020 ja 2021 aikana tämä tarkoitti 80:tä miljoonaa hoidettavaa potilasta vähemmän!

Koronapandemia aiheutti toki terveydenhuollon ongelmia, ja haasteita on silläkin saralla paljon jäljellä. Esimerkiksi hyvä kehitys malarian eradikaatiossa otti vähän takapakkia, tai ainakin pysähtyi. Kuitenkin pidemmällä aikavälillä katsottuna myös malaria vähenee, ja erityisesti alle 5-vuotiaiden kuolemat ovat lähes puolittuneet 2000-luvun alkuvuosista. Luvut ovat silti suuria – lähes 400 000 pikkulasta menehtyy malariaan edelleen joka vuosi.

Makrotasolla mitattuna maailmassa voidaan muutenkin lähes joka vuosi paremmin. Kaikki todennäköisesti tietävät, että elinajanodote on pidentynyt radikaalisti, mutta toisin kuin usein kuulee sanottavan, tämä ei selity pelkästään lapsikuolleisuuden pienenemisellä, vaan hyvä kehitys näkyy ihan kaikissa ikäluokissa.

Onhan meillä haasteita, ei sitä kukaan kiellä. Silti on mielestäni tärkeä pitää mielessä ja muistutella sekä itseä että muita: hyvin paljon positiivisia asioita on saatu aikaan, ensin tutkimalla ja sitten toteuttamalla. Keep up the good work!

Kirmo Wartiovaara

dosentti, Helsingin yliopisto, perinnöllisyyslääkäri, HUS

Geenilääkkeet tulevat taas

”Geeniterapian pimeä keskiaika on päättymässä”, kirjoittaa tiedelehti Nature. Onneksemme tämä alho ei kestänyt yhtä kauan kuin historiallinen vertauskuvansa. Vuonna 1972 visioitu hoitomenetelmä on innostanut lähes loppumattomilla lupauksilla monia kokeilijoita, ja 1990-luvulla saadut ensimmäiset tulokset näyttivät lupaavalta. Ehkä liiallinenkin innostus kostautui pian, kun muutamaan eri tautiin kokeiltu virushoito aiheutti vakavia haittoja ja jopa kuolemia. Seurauksena ongelmista tapahtui heilurin liike toiseen ääriasentoon, kiristyneet määräykset ja ennen kaikkea geeniterapian ja sen tutkimuksen rahoituksen voimakas vähentyminen.

Geeniterapia tarkoittaa useimmiten tapaa saada solun sisään perintötekijä, joka tuottaa toimivaa proteiinia. Tätä tarvittaisiin esimerkiksi siitä syystä, että henkilö on perinyt geenivirheen, joka aiheuttaa proteiinin puutteesta johtuvan synnynnäisen taudin tai sen riskin. Muitakin syitä on, kuten esimerkiksi syövän hoito.

Geenien saamiseksi solujen sisään on tarjolla monia eri teknisiä vaihtoehtoja. Suuri osa yrityksistä on tähän asti tehty käyttämällä erilaisia virusvektoreita, sillä virukset ovat kehittyneet satoja miljoonia vuosia tehokkaiksi geeninsiirtäjiksi. Erilaisia viruksia on lisäksi hyvin monenlaisia, joista voidaan valita kuhunkin käyttötarkoitukseen parhaiten sopivat. Koronapandemian mRNA-rokotteissa käytettävät lipidipartikkelit sopivat myös geeniterapiaan.

Länsimaissa on alkuvuonna 2023 tarjolla 14 eri myyntiluvan saanutta tuotetta, joilla voidaan hoitaa mm. perinnöllisiä silmä-, hermo-, maksa- ja veritauteja sekä syöpää. Lisäksi käynnissä on satoja eri potilaskokeita, joista osa on antanut hyvin lupaavia tuloksia. Tuore raportti faasin 3 tutkimuksesta kertoo, että perinnöllinen vaikea rakkulatauti epidermolysis bullosa reagoi hyvin iholle levitettävään geenivoiteeseen.

Tuhansia tautigeenejä tunnetaan

Uuden geenihoidon kehityksen voi jakaa kolmeen vaiheeseen:

  1. Taudin syyn selvittäminen
  2. Toimivan korjausmenetelmän kehittäminen
  3. Hoidon saaminen markkinoille

Kohta yksi tarkoittaa diagnostiikkaa, joka perustuu pitkälti DNA-emäsjärjestyksen selvittämiseen eli sekvensointiin. Tämä on tekniikoiden huiman parantumisen takia jo hyvässä vauhdissa. Olemme tunnistaneet yli 7000 eri perinnöllisen taudin aiheuttajageeniä, ja melko usein yksittäinen potilaskin saa sairaudelleen tarkan molekyylitason diagnoosin perinnöllisyys- tai muulta lääkäriltä.

Toimivien geenikorjausmenetelmien keksiminen ja kokeileminen on enemmän biotekniikan ja molekyylibiologien heiniä. Vuosikausien tutkimus- ja kehitystyö näkyy myös tämän kakkosvaiheen edistymisenä. Virologinen tietämys, DNA-insinöörien menetelmät ja perustutkimus monella alalla, esimerkiksi polymeerikemiassa, ovat kaikki edistyneet ja alkavat kantaa hedelmää.

Lupaprosessi ei ole pikkuasia

Lääkekehityksen kolmas, yhteiskunnan toimintaa koskeva vaihe on osoittautunut yllättävän työlääksi. On selvää, että emme saa yhtään uutta lääkettä käyttöömme, mikäli niitä valmistamaan ei löydy yrityksiä. Jos lääkkeelle on vaikea saada myyntilupaa, yksikään yritys ei käytä rahaa sen kehittämiseen. Tämän vuoksi geenilääkkeiden lupaprosessi ei ole pikkuasia.

Myyntiluvan ehtona on todistettu turvallisuus ja teho. Perinnölliset sairaudet eivät kuitenkaan ole kovin yleisiä, ja lääkekokeisiin on hankala rekrytoida satoja tai tuhansia potilaita, jos diagnooseja on vain muutama vuodessa. Lupaviranomaiset ovatkin joutuneet kehittämään uuden, ns. ehdollisen myyntiluvan. Tässä mallissa pienehköjen onnistuneiden kliinisten kokeiden jälkeen yritykset voivat myydä lääkettä ja saada tuloja, mutta joutuvat keräämään terveystietoja hoidetuista esimerkiksi viiden tai jopa viidentoista vuoden ajan. Malli näyttää osoittautuneen toimivaksi.

Geenilääkkeiden nousukiito herättää myös monia, osittain vanhoja, eettisiä ja moraalisia kysymyksiä. Yhteiskunnat joutuvat ottamaan kantaa mm. siihen, paljonko esimerkiksi henkeä pelastava lääke saa maksaa. Lähes kaikki uudet geeniterapiat ovat erittäin kalliita, jopa miljoonien hintaisia. Toisaalta niitä käyttämällä on mahdollista hoitaa kerta-annoksella potilaan loppuiän kallis lääkitys. Geenejä lisäämällä, ja varsinkin niitä muokkaamalla voitaisiin periaatteessa muuttaa myös sukusoluja, mikä on ainakin tällä haavaa kiellettyä.

Pimeän keskiajan jälkeen geeniterapiakokeiden hyvät tulokset näkyvät. Euroopan lääkevirasto arvioi uusia myyntilupia myönnettävän nyt noin viiden lääkkeen vuosivauhtia, ja trendi on kasvava. Näillä markkinoilla olevien yritysten vuosiliikevaihdon ennustetaan nousevan nykyisestä 5,3 miljardista lähes 20 miljardiin viidessä vuodessa. Voi mennä aikaa, että geeniterapia on tavallista sairaanhoitoa, mutta siihen suuntaan ollaan menossa.

Kirmo Wartiovaara

dosentti, Helsingin yliopisto, perinnöllisyyslääkäri, HUS

Korkea kolesteroli kertahoidolla kuntoon

Korkea veren kolesterolipitoisuus on tunnettu sydän- ja verisuonitautien riskitekijä. Yli puolella suomalaisista on liian korkea kolesteroli ja siihen käyttää lääkitystä jo noin 700 000 kansalaista. Erityisessä vaarassa ovat sellaiset henkilöt, joilla on hyperkolesterolemialle altistava perintötekijä, mutta elintavoilla on myös suuri merkitys.

”Paha” kolesteroli eli LDL sitoutuu maksasolun pinnalla olevaan LDL-reseptoriin (LDLR), jolloin pienempi osuus sitä on haitallisena verenkierrossa. Suuri määrä LDLR:ää on siis hyödyksi ja sen pieni tuotanto tai toiminta taas riskitekijä.

Alun perin afrikkalaisista perimää kantavilla henkilöillä on muutama vuosi sitten löydetty suojaavia perintötekijöitä PCSK9 -geenissä. Näiden geenimuotojen kantajien maksasolujen LDLR- määrä on lisääntynyt ja heidän verensä kolesterolipitoisuus vastaavasti pienentynyt. Hyödyllinen PCSK9-muutos pienentää veren LDL- pitoisuutta noin 40 %, ja näistä löydöksistä saatiin idea myös lääkkeenä annettavien PCSK9 inhibiittorien kehitykselle.

Tyypillinen hyödyllinen PCSK9-geenin muutos on yhden yksittäisen DNA-emäksen vaihtuminen, jonka vuoksi PCSK9:ää syntyy paljon vähemmän tai ei ollenkaan. Genetiikassa puhutaan stop- tai nonsense- muutoksista, jotka aiheuttavat geeniin ennenaikaisen lopetuskoodin esimerkiksi muuttamalla tryptofaanin TGG– koodin TGA:ksi.

Synnynnäiset geenimuutokset löytyvät ihmisen jokaisesta solusta, vaikka ne usein aiheuttavat vaikutuksia vain joissain elimissä tai kudoksissa. Tämä koskee yhtä lailla haitallisia tautimutaatiota kuin hyödyllisiäkin muutoksia. PCSK9- geenin kolesterolia alentavien missense-muutosten ei kuitenkaan tiedetä aiheuttavan terveysongelmia missään kudoksessa, mikä tekee ne kiinnostavaksi mahdollista terapiaa ajatellen (ja herättää samalla kysymyksen geenin tarpeellisuudesta).

Yksittäisten emästen muokkaus ja tarkka muuttaminen on tullut mahdolliseksi CRISPR-geenisaksien eri versioiden kehityksen myötä. Uudet ”emäseditorit” ovat turvallisempia kuin vanhemmat geenisakset, ja niitä käyttämällä voidaan tehdä esimerkiksi juuri G>A emäsmuutos yhteen kohtaan ilman DNA:n katkaisua tai muita havaittavia oheismuutoksia. Tällaisella tekniikalla on kahdessa eri tutkimusryhmässä aikaansaatu koe-eläinten, eli hiirten ja makakiapinoiden PCSK9-geeniin missense-muutoksia ja tuloksena on selkeä, jopa 60 % kolesterolipitoisuuden lasku.

Molemmissa alla olevissa tutkimuksissa geenityökalut annettiin kertainfuusiona, ja niiden vaikutus nähtiin pääasiassa maksan soluissa, mikä riitti kolesterolin laskuun, mutta ei aiheuta sukusolujen eli perinnöllisen muutoksen syntyä. Menetelmä ei myöskään aiheuttanut terveysongelmia neli- tai kaksijalkaisille.

In vivo CRISPR base editing of PCSK9 durably lowers cholesterol in primates

In vivo adenine base editing of PCSK9 in macaques reduces LDL cholesterol levels

Eläinkokeiden hyvien tulosten perusteella on nyt edetty kliinisen vaiheen kokeisiin. Kesällä 2022 on Uudessa Seelannissa alkanut potilaskoe hyperkolesterolemiaa sairastavilla ihmisillä, joissa testataan emäseditorien käyttöä 44:llä potilaalla. Verve-biotekniikkayrityksen lääkekokeista odotetaan tuloksia vuonna 2024, jolloin ehkä tiedetään, voidaanko elämänmittaisista kolesterolilääkityksistä joskus päästä eroon.

Hyödyllisiä geenimuotoja on monia muitakin, ja samanlaista strategiaa käyttämällä niitä voidaan siirtää uudenlaisina geenihoitona. Ensin täytyy toki tietää, että muutokset ovat varmasti hyödyllisiä, mikä vie oman aikansa.

Kirmo Wartiovaara

dosentti, Helsingin yliopisto, perinnöllisyyslääkäri, HUS

Diabeteskin paranee soluilla

WHO:n laskujen mukaan maailmassa on jo lähes 500 miljoonaa diabeetikkoa, joista tyyppi 1:tä eli yleensä nuorena alkavaa tautia sairastaa lähemmäs kymmenen miljoonaa ihmistä. Yksi heistä on Brian Shelton, jonka elämässä tapahtui puoli vuotta sitten radikaali käänne parempaan. Hän sai soluhoitoa, joka ainakin tähän mennessä on toiminut moitteettomasti.

Kuten tunnettua, diabetes aiheutuu sokeriaineenvaihdunnan häiriöistä. 1-tyypin tauti vaatii haiman betasolujen tuhoutumisen vuoksi insuliinihoitoa heti, mutta muissakin muodoissa nämä solut yleensä huononevat, jolloin sairaus vaatii insuliinin käyttöä. Insuliini keksittiin aika tarkkaan sata vuotta sitten ja sen käyttö lääkkeenä on pelastanut satoja miljoonia ihmisiä. Tärkeytensä vuoksi insuliini oli myös ensimmäinen kaupallinen yhdistelmä-DNA -tekniikalla eli bakteereissa rekombinanttimenetelmällä valmistettu proteiini, jonka tuotto onnistui vuonna 1978, heti seuraavana pienikokoisella somatostatiiniproteiinilla tehdyn ensikokeilun jälkeen.

Kehomme säätelee hyvin tarkasti veren glukoosisokerin tasapainoa, ja sen poikkeamat aiheuttavat ongelmia joskus nopeastikin. Ylimääräisen, kehon ulkopuolelta tulevan lääkkeen käyttö voi sen vuoksi olla vaikeaa, vaikka nykyiset mittaus- ja annostelulaitteet ovat nostaneet diabeteksen hoidon tarkkuuden paljon aikaisempaa paremmalle tasolle. Brian Sheltonin elämä oli sokeriarvojen heittelyn vuoksi ainaista tasapainoilua ja varuillaan oloa. Hän oli esimerkiksi päätynyt onnettomuuksiin ja joutunut jäämään pois töistä vaikeiden hypoglykemioiden eli alhaisten sokeriarvojen aiheuttamien pyörtymisten vuoksi.

Haiman betasolu on mestari mittaamaan veren glukoosipitoisuutta ja käynnistämään insuliinin erityksen, kun verensokeri nousee, mutta osaa myös sulkea sen ennen kuin sokeriarvo laskee liian alas. Tämän vuoksi diabeteksen hoidon haaveena on ollut uusien betasolujen luominen tuhoutuneiden tilalle, jolloin insuliinin eritys seuraisi veren glukoositasoa tarkasti normaalin elämän ruokailun ja paastoaikojen mukaan. Haimasaarekkeiden siirto luovuttajalta toimii juuri näin, mutta näitä vainajilta saatavia kudoksia on hyvin niukasti saatavilla. Elin- ja kudossiirtoihin liittyy lisäksi muita riskejä ja haittoja.

Ihmisen monet erilaistuneet solut, kuten betasolut, eivät juurikaan lisäänny. Uusien betasolujen valmistusta kantasoluista on yritetty ja tulevaisuuden soluhoidoista on puhuttu parisenkymmentä vuotta. Tätä kehitystyötä on tehty monessa eri laboratoriossa, mm. Helsingin yliopistossa käyttämällä monikykyisiä alkion (ES) sekä indusoituja pluripotentteja (iPS) kantasoluja. Näiden kahden linjan erona on se, että ES-solut ovat peräisin varhaisesta alkiosta, kun taas iPS-soluja voidaan saada henkilön omista soluista, yleensä ihosta. Molempia voidaan kasvattaa mittavia määriä ja kumpiakin on onnistuttu erilaistamaan insuliinia tuottaviksi, kehon sokeritasoon reagoiviksi betasoluiksi.

Vaikka kantasolulääketiede alkaa nyt todella lunastaa lupauksiaan, sekä ES- että iPS- soluperäisten betasolujen käyttöön liittyy edelleen haasteita. ES-solut ovat peräisin hedelmöityshoitojen ylijäämäalkioista, mikä on toisille eettinen ongelma. Ne ovat myös vastaanottajalleen vierasta kudosta, minkä vuoksi saajan elimistö hylkii niitä, jollei immuunivastetta hiljennetä lääkityksellä tai kapseloimalla siirtosolut niitä suojaavaan materiaaliin. iPS-solujen valmistaminen yksittäin jokaiselle vastaanottajalle taas tulee erittäin kalliiksi ja on hankala tehdä suuressa mittakaavassa. Kaupalliset intressit ovat kuitenkin valtavat: diabeteksen hoidon on arvioitu maksavan yli biljoona eli miljoona miljoonaa dollaria vuodessa.

Ainakin kaksi miljardiluokan yritystä on aloittanut kantasolujen käytön potilaskokeet diabeteksen hoitoon. ViaCyte Inc. käyttää ihon alle sijoitettavaa ”solutaskua” ja Vertex Pharmaceuticalsin solutuote injisoidaan maksan porttilaskimoon, jolloin solut muodostavat maksan sisään pieniä insuliinia tuottavia saarekkeita. Brian Shelton oli tämän kokeen ensimmäinen potilas. New York Timesin haastattelussa hän kertoi ensimmäisestä illastaan sairaalasta päästyään:

”Tulin kotiin ja mittasin veren sokerin, joka oli normaali. Sitten söimme illallista, ja mittasin sokerin uudestaan. Se oli edelleen normaali, ja minä aloin itkeä.”

Kirmo Wartiovaara
dosentti, Helsingin yliopisto, perinnöllisyyslääkäri, HUS

 

Lue lisää:

Kantasoluportaalista löydät tietoa kantasoluista, kantasolututkimuksesta ja kantasoluhoidoista suomeksi, ruotsiksi ja englanniksi.

Ihmisen genomitieto täyttää 20 vuotta

Viiden viikon ikäinen Jimmy (ei oikea nimi) tuotiin sairaalaan vaikeiden aivo-oireiden vuoksi. 10 vuotta aiemmin hänen vanhempi sisaruksensa oli kuollut alle vuoden ikäisenä samankaltaisesti alkaneeseen enkefalopatia-aivosairauteen, joten vanhemmat olivat ymmärrettävästi hyvin peloissaan. Pikkuvauvan enkefalopatian taustalla voi olla monia eri syitä, muun muassa 1 500 eri geneettistä sairautta, joita voidaan hoitaa eri tavoin. Niin kauan kun syy ei ole tiedossa, mahdollisia tarkempia ja kohdennettuja lääkityksiä ei voida kokeilla arvailemalla, vaan hoito keskittyy oireiden, kuten epilepsian hallintaan.

Jimmyn onneksi ihmisen koko genomin sekvensoinnin eli Human Genome Projectin (HGP) valmistuminen täytti tänä vuonna jo 20 vuotta (1). 1990-luvulla alkanut projekti oli valtava monien keskuksien yhteinen saavutus. Toisaalta se oli vasta uuden kehityksen alkusoittoa. Ensimmäisten sekvensoitavien (DNA-rakenteen selvittäjä James Watsonin ja sekvensointiyritys Celeran johtaja Craig Venterin) genomien läpilukeminen maksoi arviolta miljardin. Nykyään se on noin miljoona kertaa halvempaa, ja samanlainen kehitys on tapahtunut menetelmien nopeudessa.

Epävirallinen ennätys voitiin ehkä nähdä Jimmyn hoidossa, kun hänestä sekä molemmista vanhemmista iltapäivällä kello 15.52 otetusta verinäytteestä oli sekvensoitu kaikkien genomit seuraavan aamun kello 06.30 mennessä. Tulos käsiteltiin potilaskokouksessa kello 08.23 ja onneksi sen tulkinta oli melko selvä, joten sekvensoinnin perusteella tilattu hoito aloitettiin kello 12.13 – siis verinäytteen oton jälkeisenä päivänä! Tarkat kellonajat löytyvät NEJM:n artikkelista (2), jossa kuvataan tapahtuma uuden genomilääketieteen saavutuksena, jota se toki onkin.

Jimmyn vaikea aivosairaus johtui B1-vitamiinin eli tiamiinin puutteesta, jonka taustalla olleet harvinaiset perinnölliset geenivirheet löytyivät perheen DNA:ta tutkimalla. Diagnoosiin johtivat Jimmyltä löytyneet tunnetun tautigeenin kaksi muutosta, joista toinen periytyi äidiltä ja toinen isältä. Selvitettyyn tautiin oli onneksi olemassa täsmälääke, ja pikkupotilas oli oireeton jo samana iltana. Vain kymmenen vuotta aiemmin saman syyn takia lapsensa menettänyt perhe sai nyt Jimmyn terveenä kotiin parin päivän päästä. Edistyksen ja tiedon lisääntymisen taustalla on valtava tekninen kehitys DNA-sekvensoinnissa, jossa suurena osana on massiivisen rinnakkaissekvensoinnin menetelmä. Brittiläiset Shankar Balasubramanian ja David Klenerman pokkasivat tämän metodin luomisesta vuoden 2020 Millennium -teknologiapalkinnon (3).

HGP-projektilla ja edelleen koko ajan tarkentuvalla ihmisen koko genomin selvityksen tuloksilla on useita merkityksiä. Perustavanlaatuisin niistä lienee ihmislajin oman ja erityisen DNA-sekvenssin selvittäminen osana biologian tutkimusta ja lajien välisten erojen tai samankaltaisuuksien kuvausta. DNA-tieto kertoo eri eliöiden sukulaisuuksista, evoluutiosta ja ajan myötä kehittyneistä uusista biologisista piirteistä. Samalla se antaa tietoa esimerkiksi ympäristön muutoksien aiheuttamasta valintapaineesta elonkirjon kehityksessä.

Toinen tärkeä asia on ihmiskunnan referenssisekvenssin kokoaminen. Kun ihmisen DNA-koodiksi valitaan jokin yhteinen, noin 3 miljardin kirjaimen kaanon, se antaa meille mahdollisuuden vertailla yksilöitä tähän kuvitteelliseen keskivertoiseen Malli Meikäläiseen. Kahden sekvenssin erot on kohtuullisen helppo huomata DNA-tasolla, mutta sen sijaan löydöksen merkityksen ymmärtäminen voi olla työn ja tuskan takana eikä ole aina ollenkaan yksiselitteistä. Kun tiedämme lisäksi, että vain noin 1,5 prosenttia genomistamme koodaa jotain proteiinia ja valtaosan merkitys on vielä tuntematonta, tulkinnan vaikeus on helppo ymmärtää.

Kliinisen genetiikan alalla painimme joka päivä ihmisen sekvenssi-informaation kysymyksen parissa. Vaikka nykyään tiedämme, mitä suurimmalla osalla ihmisiä pitäisi lukea genomin tietyssä kohdassa, silti on usein vaikea tulkita mikä merkitys siitä paikasta mahdollisesti löytyvällä muutoksella olisi. Erään arvion mukaan kaikilla meillä esimerkiksi on noin joka tuhannes DNA-emäs erilainen ilman, että siitä on mitään näkyvää seurausta. Pelkkien pistemäisten varianttien määrä olisi siis jo kolmen miljoonan luokkaa – jokaisella ihmisellä. Tämän päälle tulevat rakenteelliset muutokset, kuten kahdentumat tai genomin osien häviämät, joita löytyy myös yllättävän usein. Tiede ja sairaanhoito on mennyt useita kertoja vipuun, kun olemme kuvitelleet jonkun DNA-variantin virheellisesti tarkoittavan jotain, vaikka todellisuudessa asia ei olekaan ollut näin.

Mikäli henkilöllä epäillään olevan geneettinen sairaus ja hänelle tehdään DNA-tutkimus, kliinistä sekvensointia suorittavat laboratoriot luokittelevat löydetyt muutokset viiteen eri kategoriaan sen mukaan, kuinka todennäköistä on, että DNA-muutos on taudin syy. Melko usein vielä eteen tulee vastaus, että kyseessä oleva muutos on merkitykseltään tuntematon. Voi esimerkiksi olla, että sitä ei ole aiemmin nähty tai se on jossain geenissä, jonka merkitystä ei ymmärretä. Tiedämme lisäksi, että eri ihmisillä olevat samatkin yksittäiset muutokset voivat aiheuttaa eri seuraamuksia ja usein tauti voi olla monen geneettisen tekijän ja ympäristön yhteisvaikutusta.

HGP osui siihen kohtaan kehitystä, jolloin massiivisia tietomääriä käyttävät ja yhteistyössä tehtävät tutkimukset alkoivat yleistyä biotieteissä. Tutkimustuloksien jakaminen julkisiin tietovarantoihin on nykyään normaalia, mutta sekin on ollut mahdollista vasta melko vähän aikaa. Julkisia geenitietokantoja on nyt kymmeniä, ja datan määrä ylittää sen merkityksen ymmärtämisen monella kertaluokalla. Esimerkkejä laaja-alaisen datan käytön hyödyistä on jo nähtävissä: lääkekehitys on tehokkaampaa, kun mukaan otetaan tutkittavien laaja-alainen geneettinen profiili (4), ja ihmisten sairastumisriskejä voidaan käyttää ennustamaan ja suuntaamaan esimerkiksi seurantaa tai kannustintoimia (5). Ihmiskunnan DNA-tieto on toistaiseksi pahasti länsimaiden populaatioihin painottunutta, mutta tähän on herätty ja asia on korjaantumassa (6).

HGP:n täyttäessä vuosia voidaan olla tyytyväisiä siihen, että ihmisen koko genomin kirjainten järjestys on onnistuneesti selvitetty ja olemme teknisesti valtavan paljon edistyneempiä kuin muutama vuosikymmen sitten. Joskus sekvensointituloksia ja DNA-tietoa voidaan käyttää suoraan hyödyksi, kuten Jimmyn pelastuminen osoittaa, mutta silti: DNA-biologian ymmärryksemme on edelleen vasta alussa.

Kirmo Wartiovaara
dosentti, Helsingin yliopisto, perinnöllisyyslääkäri, HUS

 

Viitteet:

  1. Jennifer E. Rood, Aviv Regev (2021). The legacy of the Human Genome Project. SCIENCE 373:1442-1443
  2. Owen M ym. (2021) Rapid Sequencing-Based Diagnosis of Thiamine Metabolism Dysfunction Syndrome. New England Medical Journal 384: 22
  3. https://millenniumprize.org/winners/next-generation-dna-sequencing/
  4. Nelson, M., Tipney, H., Painter, J. et al.The support of human genetic evidence for approved drug indications. Nat Genet 47, 856–860 (2015)
  5. Khera, A.V., Chaffin, M., Aragam, K.G. et al.Genome-wide polygenic scores for common diseases identify individuals with risk equivalent to monogenic mutations. Nat Genet 50, 1219–1224 (2018)
  6. Martin, A.R., Kanai, M., Kamatani, Y. et al.Clinical use of current polygenic risk scores may exacerbate health disparities. Nat Genet 51, 584–591 (2019)

Voiko ihosoluihin puhaltaa hengen?

Ihmisen elon alkuperä on ikuinen kysymys, eikä ihmiskunta ei ole kyennyt muodostamaan yhteistä näkemystä siitä, missä vaiheessa tai millaisissa soluissa elämä alkaa.

Lähes aina kyse on kuitenkin hedelmöittymiseen tai raskauteen liittyvistä määritelmistä, mutta kaksi maaliskuussa 2021 Naturessa julkaistua tutkimusta (1,2) vievät meidät kysymään, voiko jossain tapauksessa tavallisista ihosoluista syntyä uusi ihminen.

Ihmettelisin, jos asiasta ei nousisi jonkun sortin eettistä debattia, sen verran uusille rajoille asiassa mennään.

Perinnöllisyyslääkärin ja kantasolututkijan elämään kuuluu yllättävän tiuhaan pohdintaa siitä, miten mihinkin pitäisi suhtautua. Usein tällaiset geeni- ja solumaailman kysymykset nousevat yllättäen, mikä johtunee tutkimuksen ja (bio)tekniikan etenemisen suuresta vauhdista. Uutta tietoa tulee sellaisella nopeudella, että asioihin perehtyneenkin on vaikea aina sijoittaa kaikkia osasia paikoilleen.

”Elämän” alku ilman hedelmöittymistä, viljelyolosuhteita muuttamalla

Koronamaailman keskellä tutkijat ovat siis jatkaneet elämän alkuvaiheiden selvittelyä, ja näistä tutkimuksissa on saatu mielenkiintoisia löydöksiä. Tällä kertaa tutkimuksissa kuvataan uusi, hyvin varhaisen ihmiselämän kaltainen rakenne, joka on syntynyt ilman hedelmöittymistä, munasolua tai siittiötä.

Tällainen ”elämän” alku on siis, mikäli mahdollista, entistäkin vaikeampi määrittää, kun se saadaan aikaan vain viljelyolosuhteita muuttamalla. Juuri nyt emme siis tiedä, onko kyseessä edes potentiaalinen ihmiselämä. Toistaiseksi lienee turvallisempaa puhua vain solujen muodostelmasta, joka tosin on hyvin samanlainen kuin ihmisen alkio.

Yksilönkehityksen ensimmäisillä vaiheilla on suuri merkitys muun muassa varhaisten keskenmenojen synnylle, ja tutkimuksen tavoitteena oli niiden ymmärtäminen. Tiedon hankkimista varten kehitettiin viljelymenetelmiä, jotka mallinsivatkin hyvin ihmisen varhaista alkiota.

Yu ym. (1) artikkelin kuva ihmisen kantasolulinjasta alkunsa saaneesta blastoidista. Solujen tumat näkyvät sinisinä, tukirankaproteiini aktiini punaisena ja tiivis liitosproteiini ZO-1 vihreänä.

Kehittyneitä solumuodostelmia kutsutaan artikkeleissa ”blastoideiksi” tai ”iblastoideiksi”, koska ne muistuttavat niin läheisesti noin viikon sisällä hedelmöittymisestä muodostuvaa alkiorakkulaa, blastokystia. Suuri ero oikeaan alkioon on kuitenkin se, että kahden yhtyneen sukusolun sijaan blastoidi voidaan saada aikaan vaikka aikuisen ihmisen ihosta, indusoimalla pintakerroksen fibroblasteja soluviljelmässä monikykyisten kantasolujen suuntaan.

Toisen ryhmän tutkimuksessa liikkeelle lähdettiin vuosikausia vanhasta tutkimusmallista eli WIBR3-nimisestä monikykyisestä alkion kantasolulinjasta, joten siinäkään ei käytetty yksilönmuodostukseen kykeneviä alkioita.

Molempien ryhmien tulokset ovat hyvin samankaltaisia. Tutkimuksissa huomattiin, että ihmisen solujen viljeleminen tietyissä olosuhteissa sai aikaan kaikkia alkion syntyyn vaadittavia soluja. Pallomaiseen kudokseen syntyi alkion sisäsolumassaa vastaava rakenne ja kaikkien kolmen alkiokerroksen soluja.

Varsinaista alkiota rakentavien solujen lisäksi blastoidiin syntyi myös kehityksessä tarvittavia alkion ulkoisia soluja, kuten sikiökalvoja muodostavia hypoblastisoluja sekä ulkokerroksen trofoblasteja, joista syntyy istukka. Kummassakaan tutkimuksessa blastoideja ei kasvatettu pitkiä aikoja, koska tavoitteena oli siis tutkia, mitä varhaisessa alkiossa tapahtuu blastokystin muotoutuessa.

Molemmat ryhmät ilmoittivat myös haluavansa tulkita kansainvälisiä tutkimusohjeita tiukimman mukaan ja kohtelivat tämän vuoksi blastoideja samoin kuin oikeita blastokysteja. Kantasolututkimuksen ohjeet ja muun muassa Suomen lainsäädäntö kieltävät kasvattamasta oikeita ihmisalkioita yli 14 vuorokauden ajan hedelmöityksestä (3).

Kuinka blastoideihin pitäisi suhtautua?

Onko kyseessä pienen pieni ihmisen alkio, jolla olisi potentiaalia kasvaa oikeaksi yksilöksi? Haluammeko edes tietää, vai joudummeko asiassa vain syvemmälle suohon? Niin sanottua synteettisten alkioiden tutkimusta ja etiikkaa on pohdittu aiemminkin (4), ja yksi periaatteista on, että tällaisia alkioita ei tule käyttää raskauden aikaansaamiseksi.

Useimmat keskustelijat tuntuvat nyt ajattelevan, että blastoidit ovat tutkijoille tervetullut keino hankkia tietoa ihmisen alkion varhaisista solutapahtumista, joita voidaan tutkia ilman, että siihen käytetään oikeita alkioita.

Voi kuitenkin olla, että mielipiteet tästä vielä muuttuvat, ja on kieltämättä häkellyttävä ajatus, että aikuisen soluista saataisiin aikaiseksi todella kehittymiskykyinen alkio vain geenien ilmentymistä ja viljelyolosuhteita muuttamalla. Mikäli näin on, pidän lähes varmana, että tällaisten kloonattujen alkioiden käyttöä tullaan sääntelemään tiukasti. On kokonaan toinen asia, voidaanko sääntelyä valvoa tai käyttöä estää.

Joka tapauksessa kyseessä on mielestäni taas yksi hyvä esimerkki siitä, kuinka tiede osoittaa jälleen, mitä kaikkea emme tiedä ja minkälaisista asioista emme ole vielä edes osanneet olla eri mieltä. Harvan mieleen on juolahtanut, että ihonpalasta voitaisiin kasvattaa koko alkio!

Kirmo Wartiovaara
dosentti, Helsingin yliopisto, perinnöllisyyslääkäri, HUS

 

Viitteet:

1) Yu, L., Wei, Y., Duan, J. et al. Blastocyst-like structures generated from human pluripotent stem cells. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03356-y

2) Liu, X., Tan, J.P., Schröder, J. et al. Modelling human blastocysts by reprogramming fibroblasts into iBlastoids. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03372-y

3) Laki lääketieteellisistä tutkimuksista (§13), https://finlex.fi/fi/laki/ajantasa/1999/19990488#L3P13

4) Rivron N ym. Debate ethics of embryo models from stem cells. Nature 564, 183-185 (2018)

Lisää vain vesi- geneettinen hyttystuote™: mihin DNA:ta saa käyttää?

DNA-tekniikoiden kehitys on saanut viime vuosina uudenlaisia yhteiskunnallisia merkityksiä. Bioteknisen menetelmäosaamisen vauhdikas kasvu on synnyttänyt monenlaisia sovelluksia, ja kuten yleensä – jos jokin asia on mahdollista, sitä myös ruvetaan kokeilemaan ja käyttämään. Pääsääntöisesti kokeilunhalu ja uteliaisuus ovat positiivisia voimia, sillä edistystä syntyy, kun hyvät menetelmät jäävät käyttöön ja huonot unohdetaan. Kehitys voi kuitenkin olla niin nopeaa, että sen laajempaa merkitystä ei ehditä pohtia rauhassa. Tiede ja tekniikka ovat vähitellen mahdollistaneet niin monimutkaiseen abstraktiin ajatteluun pohjautuvat sovellukset, että niiden ymmärtäminen vaatii erityisosaamista.

Kun uusia asioita on vaikea tai mahdoton ymmärtää, riskinä on, että ihmisille tulee epävarma olo hyödyllistenkin sovellusten suhteen. Epävarma tai epäluuloinen ihmismieli taas on otollista maaperää esimerkiksi väärän tiedon ja varsinkin huolien leviämiselle. Tällöin epävarmuus tai pelko voi estää kehityksen. Toinen ongelma taas voi olla se, että nopeasti kehittyvä tekniikka antaa mahdollisuuden käyttää menetelmiä ilman, että käytön säännöistä ja rajoista on sovittu yhteiskunnassa tai kansainvälisesti.  Nämä kaksi ongelmaa ovat osittain saman kolikon kaksi puolta, ja on hyvin tapauskohtaista, kuinka johonkin menetelmään tai sovellukseen tulisi suhtautua. Asian tekee monimutkaiseksi se, että lähes kaikkia työkaluja voi käyttää hyvään tai pahaan. Eettistä pohdintaa tehdessä olisi hyvä ymmärtää menetelmien riskien ja hyötyjen lisäksi myös käyttöönottajan motiivit.

DNA:n emäsjärjestys selvitetään sekvensoimalla, ja nykyiset menetelmät mahdollistavat tuhansien näytteiden analysoimisen nopeasti ja suhteellisen vähillä kustannuksilla. Jokaisen ihmisen erilaista DNA:n emäsjärjestystä voidaan käyttää yksilöntunnistukseen, mikä antaa viranomaisille eri puolilla maailmaa mahdollisuuden hyödyntää kansalaisten geenitietoa omiin tarkoituksiinsa. Kiinassa tällainen toiminta lienee mittaluokaltaan suurinta, kun esimerkiksi lähes 19 miljoonaa uiguuria on joutunut antamaan itsestään erilaisia biologisia tunnisteita, joihin on sisältynyt DNA-näyte. On epäselvää, mihin näytteitä käytetään, eikä tutkittaville sitä ole kerrottu. Näytteitä on kuitenkin selvästi sekvensoitu, sillä uiguureista saadun datan osuus kiinalaisissa oikeusgenetiikan julkaisuissa ja tietopankeissa on monikymmenkertainen heidän väestöosuuteensa nähden. Kun lisäksi kasvojentunnistusmenetelmät ja muun valvonnan mahdollisuudet lisääntyvät, herää kysymys, onko teknologian kehitys aina hyvästä. Kirjoitus tästä herkästä ja pelottavastakin aiheesta on luettavissa tiedelehti Naturessa (1).

Kiinan viranomaiset eivät kuitenkaan ole ainoita, jotka ovat keksineet DNA-tiedon yhteiskunnallisia käyttötapoja: myös USA:n rajavalvontaviranomainen kerää DNA-tunnisteen maahan tulevilta turvapaikanhakijoilta sekä kiinniotetuiksi päätyviltä siirtolaisilta. Samanlaista, mutta vielä laajempia kansalaisten sekvensointilakeja suunnitelleet Kenian ja Kuwaitin parlamentit joutuivat perääntymään esityksistään asiasta nousseen kohun ja huomion vuoksi. Yksilöntunnistukseen ja yksityisyyden mahdolliseen loukkaamiseen taas liittyy tälläkin palstalla aiemmin käsitelty kysymys siitä, saavatko oikeusviranomaiset käyttää kansalaisten yksityisille yrityksille antamaa geenitietoa vakavien rikosten selvittelyyn. USA:ssa tämä on mahdollista, mutta Suomen lainsäädäntö ei sitä salli.

DNA-tekniikka on kehittynyt sekvensoinnin lisäksi myös geenien siirtelyssä ja manipuloinnissa. Keskustelu kasvien ja eläinten jalostuksesta ja geneettisestä muokkauksesta ja varsinkin muokattujen lajien päästämisestä luontoon saaneekin taas uutisista lisäkierroksia. Viime viikolla eli 18. elokuuta 2020 Floridan ympäristöviranomaiset viimeisenä hyväksyivät brittiyhtiö Oxitecin suunnitelmat vapauttaa enintään 750 miljoonaa geenimuokattua  Aedes aegypti -hyttystä Florida Keysin saarille (2). Kaikki hyttyset ovat uroksia ja kaupallisesti  suojattua ”Friendly™”- kantaa, joka on lisääntymiskyvytön. Koska Aedes aegypti on se laji joka kantaa zika-, dengue-, chikungunya- ja keltakuumevirusta, toiveena on näiden tautien väheneminen hyttysten määrän pienentyessä (3).

”Lisää vain vesi” –geneettinen hyttystuote (4) on osoittautunut tutkimuksissa tautia vähentäväksi, ja projekti on läpäissyt kymmenen kehittelyvuoden aikana lukuisia viranomaisten tarkastus- ja kontrollikierroksia. Lupaviranomaisille toimitetut noin 4500 sivua dokumentteja sisältävät tiedot 25 eri tutkimuksesta, joiden perusteella kokeesta ei ole syytä epäillä olevan haittaa. Projektista on käyty myös julkinen kansalaiskeskustelu ja siihen liittyvään tekniikkaan on voinut perehtyä (5). Koko asian ekologista pohdintaa on helpottanut mm. se, että Aedes aegypti on Florida Keysille ihmisen mukana tullut vieraslaji. Tästä huolimatta on suuren mittaluokan kysymys, kuinka, kuka ja millä motiiveilla päätetään ympäristömme geneettisestä muokkaamisesta.  Todettakoon, että tässä esimerkissä asiat on mielestäni hoidettu hyvin ja läpinäkyvästi, mutta osa ihmisistä on silti hyvin epäluuloisia.

DNA-tekniikoiden kehittyminen ja sovellusten keksiminen ei tietenkään jää tähän, vaan odotettavissa on monenlaisia terveyteen, ravintoon, ympäristöön ja moniin elinkeinoihin liittyviä menetelmiä, jotka perustuvat DNA:n biologiaan. Ylläolevat kaksi esimerkkiä DNA-tekniikoiden käytöstä osoittavat mielestäni sen, että biologian, biotekniikan tai lääketieteen käyttämien tekniikoiden vaikutusten pohtimista ei voi jättää vain niiden kehittäjien tehtäväksi tai  menetelmiä kokonaan ilman sääntelyä. Samoin kuin vaikka ydinfysiikka tai tietokoneiden käyttämät algoritmit, myös DNA-tekniikka on mitä suurimmassa määrin kytköksissä ympäröivään yhteiskuntaan.

Dosentti, perinnöllisyyslääkäri Kirmo Wartiovaara
Helsingin yliopisto

Viitteet:

  1. https://www.nature.com/articles/d41586-019-03687-x
  2. https://www.newsweek.com/why-hundreds-millions-genetically-engineered-mosquitoes-will-soon-released-florida-1526375
  3. https://www.nature.com/articles/nbt.2350
  4. https://www.oxitec.com/en/news/oxitecs-friendly-mosquito-technology-receives-us-epa-approval-for-pilot-projects-in-us-c2943
  5. https://www.regulations.gov/document?D=EPA-HQ-OPP-2019-0274-0355

 

 

Solut 2.0

 

Ihmiset, kuten muutkin eläväiset, on tehty soluista. Kaikki menee yleensä terveyden kannalta hyvin, mikäli oikeanlaisia soluja on oikea määrä oikeissa paikoissa. Jos taas asia ei ole näin, on suuri todennäköisyys sille, että elämä ei ole parasta mahdollista, vaan henkilöä on kohdannut sairaus tai vamma. Lääketieteessä käytämme monia hoitoja ja lääkkeitä, joilla solujen toimintaa yritetään parantaa, mutta toisinaan tilanne on sellainen, että paras hoito on antaa ihmiselle uusia soluja. Punasolujen siirto on sairaaloiden rutiinia ja esimerkiksi hematologisissa sairauksissa luuytimen kantasolusiirrot ovat parhaassa tapauksessa parantava hoito, ja ihminen voi elää uusien solujen kanssa loppuikänsä terveenä taudistaan.

Soluterapiakin jakautuu moneksi ja kehittyy sitä mukaa, kun opimme uutta. Verta muodostavien solujen lisäksi muiden kudoskantasolujen käyttö on laajentunut esimerkiksi mesenkymaalisilla (MSC) soluilla tehtäviin terapioihin, joista on saatu jo myytäviä valmisteitakin. Osa saaduista tutkimustuloksista on vielä epävarmoja ja keskustelun kohteena, mutta yli 900 MSC tutkimusta on edelleen käynnissä. Monikykyisten alkion (ES) ja indusoitujen (iPS) kantasolujen kliiniset kokeet alkoivat 5-10 vuotta sitten, ja niillä yritetään hoitaa mm. Parkinsonin tautia, ALS:ia ja silmäsairauksia. Tietoa on kertynyt vasta jonkin verran, mutta ainakin solujen turvallisuus on osoittautunut pelättyä paremmaksi. Monikykyisten solujen ajatellaan sisältävän riskin kasvaimille, koska ne ovat -no, monikykyisiä. Huolta lisää myös se, että ennen käyttöä soluja yleensä viljellään pitkään laboratoriossa, jolloin haitallisten mutaatioiden kertyminen on mahdollista. Kasvainten riski ei kuitenkaan näytä toteutuneen.

Tehtyjen tutkimusten mukaan monikykyiset solut näyttäisivät olevan turvallisia, mutta käytön hyödyllisyydestä ei silti ole vielä olemassa laaja-alaista näyttöä. Hoitojen yksilöllisen luonteen ja mm. kalliin hinnan vuoksi suurta järjestelmällistä ja esimerkiksi sokkoutettua koeasetelmaa on kuitenkin vaikea luoda. Sen sijaan yksittäisten potilaiden merkittäviäkin edistysaskeleita on julkaistu. Hiljattain raportoitiin Parkinsonin tautia sairastavan 69-vuotiaan vastaanottajan toimintakyvyn ja elämänlaadun parantuminen sen jälkeen, kun hänelle oli siirretty autologisia, eli omista ihon soluista indusoituja ja sitten erilaistettuja dopaminergisiä soluja (1). Solut siirrettiin kahdessa vaiheessa 6 kk välein ja seuranta-aika oli 24 kuukautta ensimmäisestä siirrosta.

Soluterapiaa voidaan käyttää myös niin, että siirrettävät solut sisältävät hyödyllisiä tai henkilöltä puuttuvia tekijöitä. Perinnöllisten tautien hoidossa siirrettäviin soluihin voidaan lisätä puuttuva geeni tai korjata potilaan geenivirhe. Soluihin voidaan myös liittää esimerkiksi syöpään tarttuvia tekijöitä, joilla saadaan immuunipuolustus tai syöpälääke kohdistettua taudin aiheuttajaan. Aineenvaihduntasairauksissa näyttäisi olevan hyödyllistä valjastaa solut tuottamaan puuttuvia liukoisia tekijöitä, ja esimerkiksi sirppisolutaudissa viallisen hemoglobiinin tilalle voidaan valmistaa punasoluja, jotka tuottavat sikiökauden hemoglobiinia. Kun muokkaus tehdään kantasoluissa, on mahdollista, että tällaisten solujen vastaanottaja pääsee pysyvästi eroon kuukausittaisista punasolusiirroista. Tähän mennessä suoritetut kokeet koskevat siis vasta yksittäisiä potilaita, mutta tulokset ovat lupaavia.

HUS, Helsingin yliopisto ja SPR Veripalvelu ovat reilu vuosi sitten aloittaneet yhteistyön, jossa tavoitteena on kehittää soluterapiaa Meilahden akateemisella lääketiedekampuksella. Suomi on pieni maa, ja valtaosa varsinkin yleisiin tauteihin kohdistuvista uusista hoidoista tullaan varmasti kehittämään aivan muualla. Meillä on kuitenkin myös sellaisia sairauksia, jotka täällä paljon yleisempiä, eikä niiden hoitaminen ole kansainvälisen lääkekehityksen ydinaluetta. Voimme mainiosti opetella muiden kehittämien uudenlaisten soluterapioiden käyttöä ja samalla edistää joitain omia translationaalisia biologis-lääketieteellisiä projekteja. Solujen käyttäytyminen ja esimerkiksi geeninmuokkauksen tekniikat ovat samanlaisia joka puolella maailmaa, vaikka sairaudet ja kiinnostuksen kohteet vaihtelevat. Kampuksellamme on hyvää kantasoluosaamista, terveydenhuoltomme toimii, potilaat ja yhteiskunta ovat tutkimusmyönteisiä ja yhteistyö Meilahden alueella ja muiden Suomen tutkijoiden kanssa on vaivatonta. Omien soluterapioiden tähtäin on nyt asetettu kolmen vuoden päähän, jolloin toivotaan, että myös meillä on käytössä uusia, päivitettyjä soluja ja hoitoja potilaiden parhaaksi.

Dosentti Kirmo Wartiovaara
Helsingin yliopisto

Pari viitettä:
1. Schweitzer JS et al. (2020) Personalized iPSC-Derived Dopamine Progenitor Cells for Parkinson’s. N Engl J Med 382:1926-1932 DOI: 10.1056/NEJMoa1915872
2. Hyvä, perusteellinen soluterapiakatsaus: Erin A. Kimbrel and Robert Lanza (2020) Next-generation stem cells — ushering in a new era of cell-based therapies. Nature reviews Drug Discovery https://doi.org/10.1038/ s41573-020-0064-x

Nuoriso on pilalla!

O tempora, o mores!

Nykyaikaa ja tapainturmellusta kauhistelevat sanat, toki retoriikan keinoin liioitellen, lausuttiin täällä vierailukohteessani Roomassa jo ennen ajanlaskumme alkua. Tällainen nostalgian tuoma kaipuu vanhoihin hyviin aikoihin on edelleen yleistä, vaikka jokaiselle asiaa pohtivalle lienee selvää, että historiassa kaikki ei ole ollut paremmin. Taloudellinen kehitys ja hyvinvointi on lisääntynyt, terveys parantunut ja sairastuvuus laskenut. Äärimmäinen köyhyys on vähentynyt neljässä vuosikymmenessä 40:sta 10 %:iin (1) ja esimerkiksi globaali lukutaito on sadassa vuodessa noussut noin kahdestakymmenestä prosentista suunnilleen 85:een (2).

Samankaltaiset inhimilliset ajatusrakennelmat johtavat meitä harhaan kuvittelemaan, että nuoriso on nykyään jollain tavalla huonompaa kuin ennen. Näin onkin taidettu sanoa jokaisen sukupolven kohdalla. Vanhimmat merkinnät asiasta ovat yli 500 vuotta ennen yllä mainittua Ciceron lausahdusta, vuodelta 624 ennen ajanlaskun alkua (3), ja sen jälkeen vastaavia viitteitä löytyy enemmän tai vähemmän tasaisesti omiin päiviimme saakka. Varsinaista tieteellistä tutkimusta ja raportteja eri sukupolvien välisistä asenteista on tehty 1950-luvun jälkeen. Tulokset vastaavat antiikin tilannetta – jokainen uusi sukupolvi on edellisten mielestä huonosti käyttäytyvää, itsekästä ja lähestulkoon ihmiskuntaa tuhoon vievää, oli kyse sitten ”baby boomereista” (summittainen syntymäaika 1945-60) , ”X”- (s.1960-70) tai ”Y”- (s.1970-1990) sukupolvista (4).

Yleisestä tai ainakin usein kuulluista moitteista poiketen nuoriso, tuo ihmiskunnan tulevaisuuden toivo, on kuitenkin vuosien varrella mitatusti parantanut juoksuaan. Jokainen uusi sukupolvi on ollut edeltäjiänsä älykkäämpi ja kekseliäämpi. Keskimääräinen ÄO-testin tulos on noussut eri populaatiossa noin 3 pistettä vuosikymmenessä, jyrkimmin juuri silloin kun koulutus ja ravinto alkavat merkittävästi parantua, minkä jälkeen kasvu tasaantuu, mutta ei lakkaa. Sata vuotta sitten ihmiskunnan (mitattujen osien) keskimääräinen älykkyys olisi tämän päivän testeillä itse asiassa vain noin 70. ÄO ei tietenkään mittaa kaikkea, mutta nykynuorisomme on selvästi parempaa monilla aloilla, joilla mittauksia on tehty. Viimeinen nuorisotutkimus Suomessakin osoittaa että nuoriso on aktiivisempaa ja kiinnostuneempaa vaikuttamaan maailmaan kuin kertaakaan aiemmin yli 20 vuoden seuranta-aikana. Politiikka- ja järjestöaktiivisuuden lisäksi jopa nuorison luottamus yhteiskunnallisiin instituutioihin on vahvistunut (5).

Sosiologian alalla käsitteeksikin muodostunutta ”Nykyajan nuoret!” -harhaa on nyt tutkimuksissa yritetty selvittää ja selittää: miten voi olla mahdollista, että jokainen sukupolvi on sitä mieltä, että nuoriso on degeneroitunutta, vaikka lähes kaikilla mittareilla maailma on mennyt eteenpäin, ja ainakin osaaminen on lisääntynyt? Tällaisen varsin viattomalta tuntuvan harhan ymmärtäminen voi antaa meille tietoa siitä, miksi tunteiden kautta usein vaikuttavien valeuutisten viestit ovat niin tarttuvia. Tästä on toki matkaa siihen, että tietoon perustuva ajattelu pääsisi voitolle, mutta ymmärtämällä ihmisten käyttäytymistä voimme ehkä oppia jotakin hyödyllistä.

”Nykyajan nuoret”- harhaa tutkittiin viidellä eri kokeella (6), ja tulokset viittaavat siihen, että samoin kun maailman tilannetta nostalgisoidessa, muistimme omasta kehityksestämme pettää: vertaamme omaa nykyistä (kehittynyttä) tilaamme ja kuvittelemme, että olimme sellaisia myös nuorina. Silmien alla oleva ja näkyvä nykynuoriso vertautuu tällöin epäreilusti omaan mielikuvaamme siitä, mitä kuvittelemme olleemme. Asiaa korostaa vielä se inhimillinen seikka, että vertailemme muita usein alueilla, joissa olemme itse hyviä. Tällöin keskimääräistä kunnollisempi, hyvin käyttäytyvä ja hyvää käytöstä arvostava ihminen kuvittelee myös nuorena ajatelleensa näin, ja siirtää tämän parhaan ominaisuutensa mielikuvissaan kaikkiin entisajan nuoriin. Vertaillessa tätä väärää mielikuvaa nykyisiin havaintoihin nuorista, ei ole ihme, että ajatusharha on säilynyt vuosituhansia.

Tietoon perustuva vertailu on työlästä ja vaatii ajattelua. Tämänkaltaiset, hiukan huvittavilta tuntuvat, mutta asialliset tutkimusraportit ovat mielestäni hyviä siinä, että ne jättävät myös tunnejälkiä ja jäävät muistiin paremmin. Antiikista peräisin oleviin, retoriikan kautta ihmisiin vaikuttamiskeinoihin kuuluva pathos, tunnekomponentti, on hyvä lisä asiatietoon myös tiedeviestinnässä ja opetuksessa. Monet opiskelijoiden tai nuorten kanssa toimivat lienevät huomanneet, että onneksemme nykynuoret osaavat myös tällaiset, esittämiseenkin liittyvät asiat paremmin kuin me silloin joskus.

Dosentti Kirmo Wartiovaara
Helsingin yliopisto

Viitteet:
1) World Bank https://www.worldbank.org/en/research/brief/policy-research-note-03-ending-extreme-poverty-and-sharing-prosperity-progress-and-policies
2) Our World in Data; https://ourworldindata.org/literacy
3) K. J. Freeman, Schools of Hellas: An Essay on the Practice and Theory of Ancient Greek Education from 600 to 300 B.C. (Macmillan and Co., Limited, 1907).
4) J. Kitt, (2013) Kids These Days: An Analysis of the Rhetoric Against Youth Across Five Generations); http://writingandrhetoric.cah.ucf.edu/stylus/files/kws2/KWS2_Kitt.pdf .
5) https://tietoanuorista.fi/nuorisobarometri/
6) Protzko and Schooler (2019), Kids these days: Why the youth of today seem lacking. Sci. Adv. 2019; 5