Todellisuuden valossa – tosielämän data terveydenhuollon tukena

”Kokeillaan tätä lääkitystä ensin ja katsotaan, miten se tehoaa”. Hämmentynyt ja tuskainen potilas poistuu lääkärin vastaanotolta lääkemääräys ja hoito-ohjeet mukanaan. Eikö lääkärin pitäisi tietää, miten tätä sairautta hoidetaan? En minä halua kokeilla mitään, haluan toimivan lääkityksen ja eroon kivuista ja elämääni häiritsevästä sairaudesta!

Suomessa terveydenhuollon taso on kansainvälisesti katsottuna huippuluokkaa. Useimpiin vakaviinkin sairauksiin on tarjolla joko parantava hoito tai ainakin oireita lievittävä lääke tai jopa useampia. Miksi tosielämässä on kuitenkin vaikea varmuudella sanoa, auttaako tietty lääke potilasta? Miksi sama lääkevalmiste toimii yhdellä potilaalla, mutta toinen kärsii vain haittavaikutuksista?

Ennen markkinoille pääsyä uusi lääkevalmiste käy läpi tiukat kliiniset tutkimukset (randomised clinical trials, RCT). Kliinisten tutkimusten tarkoitus on osoittaa lääkevalmisteen teho ja turvallisuus kontrolloiduissa olosuhteissa, ja ne toteutetaan hyvin tiukasti säädellyn protokollan mukaan. Kliiniset tutkimukset etenevät asteittain pienestä vapaaehtoisten joukosta laajemmilla potilasjoukoilla tehtäviin kokeisiin ja vievät helposti viidestä kymmeneen vuotta. Lopulta vain pieni osa, noin kymmenesosa kaikista testattavista lääkevalmisteista ja esimerkiksi uusista syöpälääkkeistä vain noin kolme prosenttia, läpäisee kliiniset tutkimukset1. Miten voi olla mahdollista, ettei näin tiukan seulan läpikäynyt lääkevalmiste lopulta osoittaudukaan tehokkaaksi laajamittaisessa lääketieteellisessä käytössä?

Tosielämässä lääkkeitä käyttää huomattavasti epäyhtenäisempi joukko potilaita kuin tarkasti rajatulla potilasryhmällä tehtävissä kliinisissä kokeissa. Potilaalla voi olla samanaikaisesti useita liitännäissairauksia ja lääkityksiä, joiden yhteisvaikutuksiin kliiniset kokeet eivät anna vastausta. Toisaalta jo erot geeniperimässämme vaikuttavat siihen, miten elimistömme hajottaa tiettyjä lääkeaineita tai miten syöpälääke puree pahanlaatuiseen kasvaimeen.

Kontrolloidut kliiniset tutkimukset kertovat lopulta melko vähän siitä, mitkä ovat lääkkeen hoitotulokset ja kustannusvaikuttavuus todellisessa lääketieteellisessä käytössä. Viime vuosina onkin alettu yhä laajemmin tiedostaa niin kutsutun tosielämän datan (real-world data, RWD) ja siitä johdetun tosielämän näytön (real-world evidence, RWE) merkitys terveydenhuollon kehittämisen tukena.

Tosielämän datalla tarkoitetaan yleisesti kaikkea varsinaisten kliinisten kokeiden ulkopuolelta hankittua potilaan terveydentilaan liittyvää tietoa2. Käytännössä terveystietoa voidaan kerätä esimerkiksi lääkärin kirjoittamista sairauskertomustiedoista, potilas- ja lääkekorvausrekistereistä tai suoraan potilaalta vaikkapa kyselytutkimuksilla. Vaikka tosielämän havaintojen hyödyntäminen ei olekaan täysin uutta esimerkiksi lääketeollisuuden piirissä, on sähköisten potilasrekisterien kehitys lisännyt merkittävästi tosielämästä kerätyn tiedon hyödyntämismahdollisuuksia.

Tosielämän data kuvaa kliinisiä kokeita paremmin esimerkiksi lääkkeen pitkäaikaisia terveyshyötyjä todellisessa käyttäjäryhmässä. Tosielämän datan avulla pystytään kartoittamaan vaikkapa ne potilasryhmät, jotka hyötyvät hoidosta eniten tai joilla hoitovasteen ennustetaan olevan huono.

Toisaalta lääkkeiden erittäin harvinaiset haittavaikutukset tulevat usein ilmi vasta tosielämän hyvin laajoissa potilasaineistoissa, kuten hyvin muistamme narkolepsiakohun aiheuttaneen sikainfluenssarokote Pandemrixin tapauksesta. Vanhoille lääkkeille saatetaan myös pitkäaikaisessa ja laajamittaisessa käytössä löytää aivan uusia käyttötarkoituksia. Hyvä esimerkki tästä on pitkään diabeteksen hoidossa käytössä ollut metformiini, jonka tosielämässä havaittuja syöpää ehkäiseviä vaikutuksia tutkitaan nyt kiivaasti.

Vaikka tosielämän näytön tarpeeseen on havahduttu erityisesti lääketeollisuudessa, pystytään tosielämän tietoa hyödyntämään laajasti myös terveydenhuollon päätöksenteossa ja hoitokäytäntöjen suunnittelussa. Yhdistämällä tosielämän kliinistä tietoa esimerkiksi lääkekustannustietoihin päästään arvioimaan hoidon todellisia kustannuksia ja kustannustehokkuutta. Potilaiden terveystietoja tutkimalla voidaan tunnistaa sairauksien riskitekijöitä ja löytää uusia keinoja diagnosoida sairaus mahdollisimman varhain. Tosielämän tiedon avulla voidaan havaita myös mahdollisia tyydyttymättömiä tarpeita vallitsevissa hoitokäytännöissä.

Laajoista sovellusmahdollisuuksista huolimatta tosielämän data ei tarjoa pikavoittoja. Tosielämän näyttö ei myöskään korvaa kliinisistä tutkimuksista saatua tietoa vaan täydentää sitä. Suurimmat haasteet liittyvät tiedon laatuun ja tutkimuksessa käytettävien analyysimenetelmien valintaan. Esimerkiksi potilaskertomusten kirjaaminen vaihtelee suuresti lääkäreiden välillä, puhumattakaan potilaiden omaan kertomukseen perustuvan tiedon tarkkuudesta. Terveystietoa on tarjolla paljon, mutta se on tyypillisesti hajanaista ja muuttujia on valtavasti. Olennaisen tiedon poimiminen ja johtopäätösten tekeminen, matka tosielämän datasta tosielämän näytöksi, onkin haastavaa verrattuna kontrolloituun tutkimusasetelmaan.

Biologisen tutkimustiedon lisääntyessä uusia, kalliita hoitomuotoja tulee markkinoille kiihtyvään tahtiin. Hoitovaihtoehtojen lisääntyessä on yhä tärkeämpää pystyä osoittamaan hoidon todelliset terveyshyödyt ja tunnistamaan hoidosta hyötyvät potilaat.  Tulevaisuuden terveydenhuollon haaste on vastata potilaiden tarpeisiin entistä yksilöllisemmin ja taloudellisesti kestävällä tavalla. Tosielämän tiedon hyödyntäminen terveydenhuollossa on vasta alkutekijöissään. Kattaviin geeni- ja biopankkitietoihin yhdistettynä se avaa kuitenkin mahdollisuuden sairauksien parempaan ennaltaehkäisyyn ja terveydenhuollon yksilölliseen räätälöintiin.

Aino Vesikansa
Tutkijatohtori, HY eläinlääketieteellisten biotieteiden osasto ja Helsinki Institute of Life Sciences
aino.vesikansa@helsinki.fi

  1. Wong CH1, Siah KW1, Lo AW2. Estimation of clinical trial success rates and related parameters. Biostatistics. 2018 Jan 31.
  2. Sherman RE, Anderson SA, Dal Pan GJ, Gray GW, Gross T, Hunter NL, LaVange L, Marinac-Dabic D, Marks PW, Robb MA, Shuren J, Temple R, Woodcock J, Yue LQ, Califf RM. Real-World Evidence – What Is It and What Can It Tell Us? N Engl J Med. 2016 Dec 8;375(23):2293-2297.

Mikrobit mielen muokkaajina

Vuonna 2000 rankkasateet pieksivät Walkertonin pikkukaupunkia Kanadassa. Tulvien seurauksena vesijohtoverkosto saastui karjan ulosteista peräisin olevilla bakteereilla, minkä seurauksena lähes puolet kaupungin asukkaista sairastui vatsatautiin. Vaikka epidemia oli nopeasti ohi, muutama vuosi myöhemmin tutkijoiden tekivät yllättävän havainnon. Epidemian aikana vatsatautiin sairastuneet kaupunkilaiset kärsivät ahdistuneisuus- ja masennusoireista tauditta selvinneitä naapureitaan useammin.

Vaikka ahdistus- ja masennusoireiden lisääntyminen voidaan tulkita luonnollisena seurauksena fyysiselle sairastumiselle ja siitä aiheutuneelle stressille, tutkijoiden mielenkiinnon herätti toisenlainen kysymys. Voisivatko vatsataudin aiheuttaneet bakteerit itsessään altistaa masennukselle tai muille mielenterveyden häiriöille?

Elimistöämme asuttaa noin 1013–1014 mikrobia, joiden kokonaispaino vastaa keskimäärin aikuisen ihmisen aivojen painoa.  Valtaosa mikrobiomistamme on suolistossa sijaitsevia bakteereita. Ne ovat olleet seuralaisinamme koko evolutiivisen historiamme ajan ja tarvitsemme toisiamme. Tieto suolistomikrobien monimuotoisuudesta on lisääntynyt huimasti 2000-luvulla edistyneiden geenisekvensointitekniikoiden myötä1. Uuden tutkimustiedon myötä on alettu ymmärtää, että suoliston mikrobeilla on merkittävä vaikutus paitsi fyysiseen terveyteemme, myös mielen ja jopa tunteiden säätelyyn.

Valtaosa suolistomikrobien ja mielenterveyden yhteyttä selvittävistä tutkimuksista on tehty eläinmalleissa. Keskeisessä roolissa tutkimuksissa on ollut steriileissä olosuhteissa elävä mikrobiton (”germ-free”) hiirimalli, jonka luonnollinen bakteerikanta on tuhottu. Vertaamalla mikrobitonta hiirtä tavalliseen laboratoriohiireen on saatu runsaasti viitteitä mikrobien yhteydestä käyttäytymisen, tunteiden ja muiden aivotoimintojen säätelyyn. Mikrobittoman hiiren aivojen kehitys on häiriintynyt ja kognitiivinen sekä sosiaalisiin ja tunne-elämään liittyvä käyttäytyminen eroaa verrokkihiiristä. Useissa tutkimuksissa on osoitettu, että mikrobittomalla hiirellä mielenterveyttä säätelevät neurokemialliset mekanismit ovat monella tapaa muuttuneet 2.

Mikrobittomien hiirten suoliston bakteerikantaa muokkaamalla on saatu suoria viitteitä mikrobiomin merkityksestä käyttäytymisen ja tunteiden säätelyssä. Jo ensimmäisissä tutkimuksissa havaittiin, että antamalla mikrobittomille hiirille Bifidobacterium infantis-bakteerikantaa varhaisen kehitysjakson aikana hiirten stressivastetta säätelevät hormonit palautuivat normaalille tasolle3. Suoliston mikrobikantaa muokkaamalla on saatu arka hiiri muuttamaan käyttäytymistään koeasetelmassa rohkeammaksi ja rohkea hiiri muuttumaan epäröiväksi4. Useissa tutkimuksissa on osoitettu tiettyjen probioottisten (terveyttä edistävien) bakteerikantojen lievittävän ahdistukseen viittaavaa käyttäytymistä hiirellä ja parantavan kognitiivista suoriutumista5.

Entä ihminen?  Kuilu eläintutkimusten tulosten ja ihmisen terveyden tai sairauksien ymmärtämisen välillä on syvä. Mikrobiomin ja aivotoimintojen yhteyden tutkimus ihmisellä on vasta alkutekijöissään.  Useissa tutkimuksissa on kuitenkin havaittu, että mielenterveys- ja muita aivosairauksia potevilla suoliston mikrobikanta on poikkeava verrattuna normaaliväestöön. Toisaalta tiedetään, että monia suolistosairauksia potevilla on normaaliväestöä enemmän esimerkiksi masennus-ja ahdistuneisuusoireita. Syy-ja seuraussuhteiden osoittaminen on kuitenkin haastavaa ja on epäselvää, aiheuttaako mikrobiomin häiriö aivosairauden vai onko poikkeava mikrobikanta enemmänkin seurausta aivosairaudesta.

Ihmisellä mikrobien ja tunne-elämän yhteyttä on tutkittu muun muassa probioottisten tuotteiden avulla. Toiminnallisessa aivokuvantamisessa (fMRI) havaittiin, että kuukauden ajan probiootteja sisältävää jogurttia syöneiden naisten pelkoa ja ahdistusta välittävät aivoalueet reagoivat heikommin ärsykkeisiin verrokkiryhmään verrattuna6. Toisessa tutkimuksessa Bifidobacterium longum-bakteerikantaa saaneiden vapaaehtoisten stressivasteen ja muistin osoitettiin parantuneen kontrolliryhmään verrattuna7. Tähän mennessä tehtyjen ihmistutkimusten otokset ovat kuitenkin olleet varsin pieniä eikä probioottien vaikutuksia mielenterveyshäiriötä sairastavilla ole tutkittu.

Toistaiseksi ei tiedetä tarkasti, mitä reittiä suoliston mikrobit vaikuttavat aivotoimintoihin. Aivojen ja suoliston välillä on vahva kaksisuuntainen yhteys, jonka ytimenä on aivoja ja suolistoa yhdistävä kiertäjähermo. Bakteerit tuottavat myös itse hermovälittäjäaineina tunnettuja yhdisteitä kuten serotoniinia, GABA:a ja dopamiinia sekä muita hermoaktiivisia aineita. Toisaalta bakteerit osallistuvat elimistön hormonitoiminnan ja immuunipuolustuksen säätelyyn, joilla puolestaan on tärkeä rooli hermoston toiminnassa. Todennäköistä onkin, että vuorovaikutus suolistomikrobien ja aivojen välillä tapahtuu usean eri mekanismin välityksellä.

Miksi yhteys suolistomikrobien ja aivotoimintojen välillä on niin kiinnostava? On houkuttelevaa ajatella, että mikrobiomia muokkaamalla voitaisiin tulevaisuudessa hoitaa esimerkiksi masennusta tai ahdistusta. Nykytiedon valossa on kuitenkin turhan varhaista arvioida, voisiko psykobiooteista, mielenterveyttä edistävistä mikro-organismeista, olla todellista lääketieteellistä hyötyä psykiatrisiin sairauksiin. Tarvitaan lisää tietoa suolistomikrobien ja aivojen keskinäisestä vuorovaikutuksesta ja eri bakteerikantojen merkityksestä. Varmaa kuitenkin on, että suolistomikrobien epätasapaino lietsoo monia sairauksia eikä suoliston hyvän bakteerikannan vaalimisesta mielelle varmasti haittaakaan ole.

 

Aino Vesikansa
Tutkijatohtori, HY eläinlääketieteellisten biotieteiden osasto ja Helsinki Institute of Life Sciences
aino.vesikansa@helsinki.fi

Kirjallisuutta

  1. Gilbert JA, Blaser MJ, Caporaso JG, Jansson JK, Lynch SV, Knight R. Current understanding of the human microbiome. Nat Med. 2018;24(4):392-400.
  2. Shen HH. News feature: Microbes on the mind. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015;112(30):9143-9145.
  3. Sudo N, Chida Y, Aiba Y, et al. Postnatal microbial colonization programs the hypothalamic-pituitary-adrenal system for stress response in mice. J Physiol. 2004;558(Pt 1):263-275.
  4. Bercik P, Denou E, Collins J, et al. The intestinal microbiota affect central levels of brain-derived neurotropic factor and behavior in mice. Gastroenterology. 2011;141(2):599-609, 609.e1-3.
  5. Mayer EA, Knight R, Mazmanian SK, Cryan JF, Tillisch K. Gut microbes and the brain: Paradigm shift in neuroscience. J Neurosci. 2014;34(46):15490-15496.
  6. Tillisch K, Labus J, Kilpatrick L, et al. Consumption of fermented milk product with probiotic modulates brain activity. Gastroenterology. 2013;144(7):1394-401, 1401.e1-4.
  7. Allen AP, Hutch W, Borre YE, et al. Bifidobacterium longum 1714 as a translational psychobiotic: Modulation of stress, electrophysiology and neurocognition in healthy volunteers. Transl Psychiatry. 2016;6(11):e939.

 

Uusiutuvat hermosolut?

 

Syntyykö aikuisen ihmisen aivoissa uusia hermosoluja?

Kysymys uusien hermosolujen syntymisestä (neurogeneesi) aikuisen ihmisen aivoissa on ollut vilkkaan keskustelun kohteena parin viime vuosikymmenen ajan ja tuore Kalifornian yliopiston tutkijoiden Nature-tiedelehdessä julkaisema tutkimus1 sai alan tutkijakentän suorastaan kiehumaan. Pitkään on ajateltu, että aikuisen ihmisen aivot ovat valtaosin muuttumattomat.  Suurin osa aivojen hermosoluista muodostuu ennen syntymää ja varhaislapsuuden aikana eikä koskaan uusiudu. Aivojen muovautuminen (kuten oppiminen) perustuu pitkälti muutoksiin hermosolujen välisissä yhteyksissä eikä niinkään hermosolujen lukumäärässä. Hermosolujen määrä pieneneekin väistämättä iän myötä vähittäisen solukuoleman takia ja monet aivoja rappeuttavat sairaudet kiihdyttävät solukatoa entisestään. Elimistömme ei pysty korvaamaan aivovaurion tai hermorappeumasairauden tuhoamia hermosoluja, kuten se pystyy muodostamaan esimerkiksi uusia luuston soluja murtuneen jalan korjaamiseksi.

1900-luvun loppupuolella alettiin kuitenkin löytää merkkejä siitä, että nisäkkäiden aivoissa muodostuu uusia hermosoluja myös aikuisiällä. Uusien toiminnallisten hermosolujen syntyminen osoitettiin ensin laululinnuilla, ja pian vastaavia löytöjä tehtiin useilla nisäkäslajeilla jyrsijöistä kädellisiin. Vahva todiste neurogeneesistä aikuisen ihmisen aivoissa saatiin vuonna 19982, kun ryhmälle syöpäpotilaita annettiin merkkiainetta, joka leimaa jakaantuvat solut. Potilailta kuoleman jälkeen otetuista aivoleikkeistä pystyttiin osoittamaan, että kognitiivisiin toimintoihin ja tunne-elämän säätelyyn osallistuvassa aivorakenteessa, hippokampuksessa, muodostuu uusia hermosoluja myös aikuisiällä. Lukuisat muut tutkimukset ovat tukeneet teoriaa, että rajatuilla aivoalueilla, ihmisellä erityisesti hippokampuksessa ja aivokammioiden reunassa sijaitsevalla vyöhykkeellä, todella muodostuu uusia hermosoluja myös aikuisiällä.

Mutta mitäpä olisi tiede ilman haastavia käsityksiä. Kalifornian yliopiston tutkijoiden ryhmä tarkasteli uudessa tutkimuksessaan 59 eri-ikäisenä kuolleen ihmisen aivoleikkeitä hippokampuksen alueelta1. He värjäsivät leikkeitä vasta-aineilla, jotka tunnistavat uusille hermosoluille tyypillisiä merkkiproteiineja ja pystyivätkin luotettavasti tunnistamaan tuoreet hermosolut sikiön ja varhaislapsuuden aikana. Mutta 13 ikävuoden jälkeen tutkijat vetivät vesiperän – ei ainuttakaan merkkiä aikuisiällä syntyneistä hermosoluista. Väite neurogeneesin täydellisestä loppumisesta aikuisiällä on huomattavassa ristiriidassa aiempiin tutkimuksiin nähden3,4 ja herätti heti valtaisan kritiikkiryöpyn.  Kriitikot ovat arvostelleet kovin sanoin tutkimuksessa käytettyjä menetelmiä – kokeissa yritettiin päätellä hermosolun ikä yksinomaan kuolleista aivoista tehdyistä leikkeitä. Tekniikkaan liittyy monia mahdollisia virhelähteitä eikä hermosolun koko historia luonnollisesti selviä yhtä aikapistettä tutkimalla.

Tarkoittaako ylipäänsä se, jos merkkejä uusista aivosoluista ei yhdellä menetelmällä löydy, että soluja ei myöskään varmuudella ole?

Neurogeneesin osoittaminen aikuisen ihmisen aivoissa on äärimmäisen haastavaa eikä hermosolujen syntymistä pystytä nykyisillä menetelmillä kuvantamaan elävillä ihmisillä. Neurogeneesin merkitys aikuisen ihmisen aivoissa on pitkälti arvoitus. Eläinkokeissa on kuitenkin osoitettu yhteys aikuisiän neurogeneesin ja hippokampuksesta riippuvan muistin ja oppimisen välillä4. Hiirimallissa neurogeneesiä on pystytty myös aktivoimaan muun muassa tiettyjen masennuslääkkeiden avulla ja tarjoamalla eläimille virikkeellinen ympäristö. Eläinkokeet viittaavat siihen, että monissa hermostosairauksissa aikuisiän neurogeneesi on häiriintynyt. Esimerkiksi varhaiseen Alzheimerin tautiin liittyvän PS1-geenin mutaatiot aiheuttavat ongelmia neurogeneesin säätelyssä hiirimallissa. Onkin ajateltu, että Alzheimerin tautiin liittyvät muisti- ja muut kognitiiviset häiriöt voisivat olla osaksi tämän seurausta.

Negatiivisen ja vallitsevasta hypoteesista poikkeavan tutkimuslöydöksen julkaiseminen ei ole tiedemaailmassa ihan yksioikoista ja vaatii rohkeuttakin. On paljon helpompaa julkaista tuloksia, joille löytyy tiedeyhteisöstä jo valmiiksi taustatukea. Tutkija seisoo viime kädessä itse menetelmiensä ja johtopäätöstensä takana, ja ajan kuluessa nähdään, pystyvätkö muut toistamaan tutkimuksen tuloksia vai päätyvätkö ne roskakoriin jatkotodisteiden puutteessa. Harvoin oppikirjoja kannattaa vielä yhden tutkimuksen perusteella kirjoittaa uudelleen. Tieteen ja tutkimisen hienous piilee kuitenkin juuri siinä, että uskalletaan kysyä ja kyseenalaistaa, heittäytyä ja ottaa riski. Lopulta tiede korjaa itse itseään ja pienistä tiedon puroista muodostuu tiedon valtavirta – teoria, joka ainakin hetken on totuus.

Menetelmien kehittyessä saamme yhä tarkempaa tietoa ihmisaivojen neurogeneesistä eri ikäkausien aikana. Pelkkien kyllä tai ei-vastauksien sijaan mielekkäämpää onkin pohtia neurogeneesin merkitystä aikuisella – mihin uusia hermosoluja tarvitsemme vai tarvitsemmeko mihinkään? Mikä on neurogeneesin rooli aivosairauksien kehittymisessä?  Voitaisiinko neurogeneesiä manipuloimalla jopa hoitaa aivosairauksia?

Aino Vesikansa
T
utkijatohtori, HY eläinlääketieteellisten biotieteiden osasto ja Helsinki Institute of Life Sciences
aino.vesikansa@helsinki.fi

Kirjallisuutta:

  1. Sorrells SF, Paredes MF, Cebrian-Silla A, et al. Human hippocampal neurogenesis drops sharply in children to undetectable levels in adults. Nature. 2018;555(7696):377-381.
  2. Eriksson PS, Perfilieva E, Bjork-Eriksson T, et al. Neurogenesis in the adult human hippocampus. Nat Med. 1998;4(11):1313-1317.
  3. Ming GL, Song H. Adult neurogenesis in the mammalian brain: Significant answers and significant questions. Neuron. 2011;70(4):687-702.
  4. Zhao C, Deng W, Gage FH. Mechanisms and functional implications of adult neurogenesis. Cell. 2008;132(4):645-660.

 

Muistijälki tarkentuu

Muisti ja sen ulottuvuudet ovat innoittaneet elokuvantekijöitä ja kirjailijoita kautta aikain. Tieteistarinoissa on pyyhitty muistista kivuliaita asioita, luotu valheellisia muistoja tai herätetty henkiin lapsuuden kokemuksia. Aki Kaurismäen elokuva ”Mies vailla menneisyyttä” kertoo muistinsa menettäneestä miehestä, joka ajautuu yhteiskunnan reuna-alueille ja rakentaa elämänsä alusta vähäosaisten parissa. Elokuva kuvaa rujolla mutta lämpimällä tavalla sitä, miten muistinsa menettäessään kadottaa samalla paljon muutakin – identiteetin, läheiset ihmiset ja elämän peruspilarit.

Muisti on siis kiinteä osa ihmisyyttä, ja oikeastaan muistin olemassaolon havaitseekin vasta, kun jokin tökkii. Jokainen meistä tietää, miten turhauttavaa on kaivaa mielestään nimeä, joka pitäisi tietää, tai etsiä liian hyvään säilöön talletettuja tavaroita. Muistin menettämisen tuska koskettaa monia läheltä, kun väestö vanhenee ja muistisairaudet lisääntyvät väistämättä.

Vaikka arkikielessä yhdistämmekin muistin usein tietoiseen kykyyn oppia ja palauttaa mieleen konkreettisia asioita (Mitä teit viime lauantaina? Kuinka monta presidenttiä Suomessa on ollut?), myös kaikki arkiset askareet kuten kykymme liikkua tai syödä perustuvat kykyymme oppia ja muistaa. Havainnoimme jatkuvasti aistien kautta ympäristöämme ja tallennamme tätä tietoa tiedostamattamme aivoihimme. Muistin avulla pystymme peilaamaan nykyhetkeä menneisyyteen ja hahmottamaan paikkamme maailmassa. Vaikka ihmisen kyky muistaa on kiistatta omaa luokkaansa, valtaosa alkeellisimmistakin eliöistä pystyy jonkinlaiseen oppimiseen.

Muistilla viitataan yleisesti kykyyn kerätä ja tallentaa tietoa ja hyödyntää tätä tietoa toiminnassaan joko tietoisesti tai tiedostamattomasti. Muistin mekanismien ja fyysisen perustan selvittäminen on yksi suurimmista biologian liittyvistä arvoituksista. Neurobiologiassa muistilla tarkoitetaan tiedon pitkäaikaista tallentumista hermosolujen välisiin liitoksiin hermosoluyhteyksien (synapsien) vahvistumisen tai uusien yhteyksien syntymisen kautta. Eläintieteilijä Richard Semon esitteli termin muistijälki (memory engram) ensi kertaa vuonna 1904 kuvaamaan niitä kemiallisia ja fysikaalisia muutoksia, joita hermosoluissa ja niiden välisissä liitoksissa tapahtuu kun muisto tallentuu aivoihimme. Siitä lähtien tutkijat ovat kiivaasti yrittäneet selvittää muistijäljen fyysistä perustaa ja sijaintia aivoissa. Ihmisen aivoissa on arviolta noin 100 miljardia hermosolua, ja jokainen hermosolu muodostaa satoja tai jopa tuhansia yhteyksiä toisiin hermosoluihin. Jokaisella hermosolulla on muistin toimintaan tarvittavia rakenteita (synapseja), joten periaatteessa mikä tahansa hermosolu voisi osallistua muistijäljen syntymiseen. Missä muisti sitten sijaitsee?

1900-luvulla muistijäljen arvoitus alkoi pala palalta aueta. Aivoihin tehtyjen kokeellisten vaurioiden avulla pystyttiin paikantamaan muistille tärkeitä aivoalueita ja farmakologisten ja sähköfysiologisten menetelmien kehittyessä muistin molekyyli-ja solutason mekanismit alkoivat hahmottua. Varhaisten muistitutkimusten perusteella pystyttiin osoittamaan, että muistilla ei ole yhtä paikkaa aivoissa, vaan muistot tallentuvat ikään kuin sirpaleina aivojen eri osiin. Eri aivoalueilla on kuitenkin osoitettu olevan merkittävä rooli tietynlaisten muistojen syntymisessä, kuten muun muassa episodiseen (tapahtuma) muistiin liittyvällä hippokampuksella tai tunnemuistille tärkeällä amygdalalla. Kanadalainen psykologi Donald Hebb esitti vuonna 1949 ensimmäisen mekanistisen selityksen muistijäljen syntymiselle. Hebbin teorian mukaan muisti perustuu hermosoluyhteyksien vahvistumiseen samanaikaisesti aktiivisten hermosolujen välillä.

Edistyksestä huolimatta muistijäljen kokonaisvaltainen ymmärtäminen ja tarkka paikannus aivoissa on ollut haastavaa aivan viime vuosiin asti. Merkittävä läpimurto muistijäljen paikannuksessa on ollut geeniteknisten menetelmien ja valolla säädeltävien (optogeneettisten) hermosolureseptoreiden kehitys. Uusien menetelmien avulla pystytään paitsi leimaamaan ja identifioimaan muistijäljen syntymiseen osallistuvat hermosolut (engram cells) hiirimallissa, myös peukaloimaan näiden solujen aktiivisuutta jälkikäteen.

Uusia tekniikoita hyödyntämällä on pystytty testaamaan vanhojen teorioiden paikkansapitävyyttä ja luomaan uusia hypoteesejä. Ihmisiä tutkimalla on esimerkiksi vaikeaa erottaa, johtuuko kyvyttömyys muistaa ongelmista tiedon tallentamisessa aivoihin vai vaikeuksista palauttaa tallentuneet muistot mieleen. Hyödyntämällä hermosolujen leimaustekniikkaa Alzheimerin taudin hiirimallissa saatiin selville, että huonomuistiset Alzheimer-hiiret itse asiassa kykenivät tallentamaan pelottavia muistoja, mutta eivät palauttamaan niitä mieleensä (1). Samassa tutkimuksessa osoitettiin myös, että vahvistamalla muistijälkeen osallistuvia hermosoluyhteyksiä keinotekoisesti kykenivät myös Alzheimer-hiiret muistamaan pelottavia muistoja.

Hermosolujen leimaamis- ja manipuloimiskokeiden avulla on voitu osoittaa, että hiljentämällä pelottavaan muistoon liittyvä muistijälki hiiren aivoissa voidaan estää valikoidusti kyseisen pelon ilmeneminen (pelkoreaktio) (2). Hiiren aivoihin on pystytty myös luomaan valheellisia muistoja ja muuttamaan alkujaan ikävä muisto miellyttäväksi (3, 4). Äskettäin Science-lehdessä julkaistu artikkeli puolestaan haastaa perinteisen käsityksen siitä, miten pitkäkestoiset muistot tallentuvat isoaivojen kuorikerroksille. Perinteisesti on ajateltu, että muistot tallentuvat ensin hippokampukseen ja sen läheisille aivoalueille, josta ne tallennetaan vähitellen isoaivojen kuorikerroksiin pysyvään säilöön. Uusi tutkimus osoitti, että itse asiassa etuaivojen kuorikerroksen hermosolut aktivoituvat hyvin pian muiston synnyttyä, mutta kypsyvät ajan kuluessa samalla kun hippokampuksen hermosolujen toiminta vaimenee (5).

Vetävät otsikot valheellisten muistojen luomisesta ja pelottavien muistojen pyyhkimisestä hiiren aivoista ovat herättäneet myös suuren yleisön kiinnostuksen. Tutkimusten tuloksia on spekuloitu avaimeksi hoitojen kehittämiseen milloin traumanjälkeisen stressihäiriön hoitoon, milloin huumeriippuvuuden parantamiseen. Tutkimusten tavoite ei kuitenkaan ole muistuttaa science fictionia, vaan vastata mahdollisimman hyvin asetettuun hypoteesiin.  Hermosolujen leimaamis-ja manipulaatiotekniikan avulla on pystytty ensi kertaa osoittamaan tietyn muiston syntymiselle ja mieleen palauttamiselle välttämätön ja riittävä hermosoluryhmä eli kokonainen muistijälki, ja yhdistämään tämä muistijälki eläimen käyttäytymiseen. Moni kysymys odottaa kuitenkin vielä vastaustaan. Miten muistijälkeen osallistuvien hermosolujen aktiivisuutta säädellään? Mitä hermosoluissa tapahtuu solu-ja molekyylitasolla, kun muistijälki syntyy tai muisto palautuu mieleen? Miten erilaiset muistot tai muistojen ajallinen järjestys tallennetaan aivoihin?

Hiiren muistin ja erityisesti usein käytetyn kokeellisen pelkoehdollistumisen tutkiminen tarjoavat vain kapean ikkunan ihmisen monitahoisen muistin ymmärtämiseen. Ihmisen aivot ovat huomattavasti mutkikkaammat kuin hiiren, eikä vastaavaa tekniikkaa pystytä käyttämään ihmisen aivojen tutkimiseen. Eläinmalleista saadut tutkimustulokset yhdessä yhä tarkempien ihmisaivojen kuvantamismenetelmien kanssa tarjoavat kuitenkin mahdollisuuden ymmärtää muistin toimintaa ja mekanismeja aivan uudella tasolla. Tämä tieto muodostaa pohjan myös uusien tehokkaampien hoitomuotojen kehittämiselle moniin muisti- ja psykiatrisiin sairauksiin.

Aino Vesikansa
T
utkijatohtori, HY eläinlääketieteellisten biotieteiden osasto ja Helsinki Institute of Life Sciences
aino.vesikansa@helsinki.fi

 

Kirjallisuutta

  1. Roy DS, Arons A, Mitchell TI, Pignatelli M, Ryan TJ, Tonegawa S. Memory retrieval by activating engram cells in mouse models of early Alzheimer’s disease. Nature. 2016 Mar 24;531(7595):508-12.
  2. Kim WB, Cho JH. Encoding of Discriminative Fear Memory by Input-Specific LTP in the Amygdala. Neuron. 2017 Aug 30;95(5):1129,1146.e5.
  3. Ramirez S, Liu X, Lin PA, Suh J, Pignatelli M, Redondo RL, et al. Creating a false memory in the hippocampus. Science. 2013 Jul 26;341(6144):387-91.
  4. Redondo RL, Kim J, Arons AL, Ramirez S, Liu X, Tonegawa S. Bidirectional switch of the valence associated with a hippocampal contextual memory engram. Nature. 2014 Sep 18;513(7518):426-30.
  5. Kitamura T, Ogawa SK, Roy DS, Okuyama T, Morrissey MD, Smith LM, et al. Engrams and circuits crucial for systems consolidation of a memory. Science. 2017 Apr 7;356(6333):73-8.