Month: December 2012

Posted on

Ei pelkästään androgeeneistä: eturauhassyövän kasvulle löytyi toinen selitysmalli

Suurin osa eturauhassyövistä on alunperin riippuvaisia androgeeneistä, joiden esto onkin tehokas hoitomuoto. Klassinen tapa vähentää androgeenivaikutusta oli poistaa niiden lähde eli tehtiin kastraatio. Nykyään tehdään kemiallinen kastraatio antiandrogeeneillä. Monet hyötyvät niistä, mutta useiden potilaiden kasvaimet jatkavat kasvuaan hoidosta huolimatta.

Olli Jänteen ryhmän etsi tälle selitystä eturauhassyöpäsoluilla, joista he tutkivat koko genomin laajuisesti androgeeni- ja glukokortikoidireseptoreiden sistromeita. Ne ovat tumareseptoreiden sitoutumispaikkojen säätelyalueita genomissa. Transkriptiotekijä FoxA1:n tiedetään vaikuttavat sekä androgeeni- että glukokortikoidireseptoreiden sistronispektriin. Nyt julkaistussa työssä osoitettiin, että FoxA1:n säätelemien sistronien määrä genomissa on suuri androgeenien ja glukokortikosteroidien sitoutumisalueilla. Ja vielä niin, että merkittävä osa näiden hormonien sitoutumisalueista sijaitsee samoissa paikoissa genomia.

Tämä tuskin on sattumaa. Glukokortikoidit vaikuttavat luultavasti androgeenien sitoutumiseen reseptoriinsa ja sitä kautta androgeenien kohdegeeneihin. On mahdollista, että tämä olisi yksi selitysmalli joidenkin eturauhassyöpien androgeeniresistenssille. Niiden kasvua stimuloivat glukokortikoidit androgeenisignaalitien kautta. Tämä oletus johtaa kahteen mielenkiintoiseen hypoteesiin. Androgeenien läsnäollessa glukokortikoidit voisivat olla osittaisia negatiivisia säätelijöitä eli antiandrogeenejä. Toisaalta androgeenien poissaollessa ne voisivat ylläpitää androgeenisignaalitien aktiivisuutta. Tämä tarkoittaisi kliinisessä työssä sitä, että androgeeniresistenttien eturauhassyöpien hoitoon kannattaisi kokeilla antiglukokortikoideja. Ajatus vaikuttaa ainakin tämän työn perusteella houkuttelevalta.

FoxA1 specifies unique androgen and glucocorticoid receptor binding
events in prostate cancer cells. Biswajyoti Sahu, Marko Laakso, Päivi Pihlajamaa, Kristian Ovaska, Ievgenii
Sinielnikov, Sampsa Hautaniemi,  Olli A. Jänne. Cancer Research,  on line 26.12.2012 doi:10.1158/0008-5472.CAN-12-2350

Posted on

Vapaa-ajan liikunta edistää tervettä aineenvaihduntaa

Pitkään kestänyt vapaa-ajan liikunta ja hyvä fyysinen kunto liittyvät yleensä pienentyneeseen riskiin sairastua mm. tyypin 2 diabetekseen ja sydän- ja verisuonitauteihin, mutta pitkäaikaisen liikunnan aineenvaihduntaan spesifisesti kohdistuvien vaikutusten selvittämien on näyttöön perustuvan lääketieteen kannalta haasteellista: umpimähkäistettyjen ja kontrolloitujen pitkäaikaiskokeiden järjestäminen ei liene mahdollista. Tässä laajassa suomalaisten tutkijoiden yhteisprojektissa käytettiin hyväksi kaksospareja, joiden liikuntatottumukset olivat eronneet merkittävästi toisistaan jo yli 30 vuotta. Samaa sukupuolta olevia kaksospareja oli 16, heistä 7 oli monotsygoottisia ja 9 ditsygoottisia. Kaksospareilla saadut tulokset vahvistettiin tutkimalla kolme erillistä ja huolellisesti valittua väestöryhmää, joista kustakin poimittiin kaksi liikuntatottumuksistaan merkittävästi poikkeavaa alaryhmää. Aineenvaihdunnan arviointiin käytettiin NMR-tekniikalla seerumista mitatun yli 100 metaboliitin pitoisuuksia, seerumin “metabolomia”. Kymmeneltä kaksosparilta otettiin lisäksi biopsiat lihaksesta ja rasvakudoksesta geeni-ilmentymisen selvittämiseksi.

Pitkään vapaa-ajalla liikkuneiden kaksosten seerumin metabolomi poikkesi merkittävästi ei-liikkuvien metabolomista, ja samanlainen tulos saatiin kolmessa erillisessä väestöryhmässä. Yksittäisistä metaboliiteista mm. isoleusiinin, a1-hapan glykoproteiinin ja glukoosin pitoisuudet olivat liikkuvilla pienemmät kuin ei-liikkuvilla. Seerumin rasvahapot olivat vähemmän tyydyttyneitä sekä VLDL-partikkelien pitoisuus matalampi ja HDL-partikkelien pitoisuus korkeampi aktiiveilla kuin ei-aktiiveilla henkilöillä. Tulokset olivat riippumattomia kehon koostumuksesta ja/tai rasvan määrästä. Seerumin metabolomiarvot korreloivat fyysisesti aktiiveilla kaksosilla merkittävästi myös lihaksen oksidatiiviseen aineenvaihduntaan ja rasvakudoksen rasva-aineenvaihduntaan liittyvien geenien ilmentymiseen.

Tämän tutkimuksen tulokset tuovat merkittävää uutta aineenvaihduntaan liittyvää mekanistista tietoa ja vahvistusta sille, että korkea fyysinen aktiivisuus ja hyvä aerobinen kunto ennustavat paremmin kuin mikään muu tunnettu tekijä alentunutta riskiä sairastua sydän- tai aineenvaihduntasairauksiin. Uuden vuoden kynnyksellä pitäneekin luvata liikkua enemmän kuin tänä vuonna – terveydeksi.

Long-term leisure-time physical activity and serum metablome. Kujala UM, Mäkinen, V-P, Heinonen I, ym. Circulation 2012, doi: 10.1161/circulationaha,112.105551.

Posted on

Progesteroni tankkaa kolesterolin esiastetta sikiön aivoihin – ja turvaa aivojen kehityksen syntymän jälkeen

Syntymä on tajunnan räjäyttävä kokemus. Siirtymä äidin kohdun rauhasta valojen, äänten, tuoksujen, makujen ja kosketusten maailmaan vaatii aivoilta nopeaa adaptaatiota aistimustulvaan. Aivoissa alkaakin aivan erityinen kehitysvaihe heti syntymän jälkeen, mm. myelinaation runsain vaihe alkaa tällöin. Ensimmäiset kuukaudet syntymän jälkeen ovat myös kriittistä vaihetta monien hermoverkkojen kehittymiselle.

Kolesterolisynteesissä on yli 20 välituotetta, joista viimeinen ennen valmista kolesterolia on desmosteroli. Jo 1960-luvulta asti on tiedetty, että sikiön aivoissa on runsaasti desmosterolia (30% steroleista, loput 70% kolesterolia), kun taas aikuisen aivoissa sitä on vain niukasti (alle 1%).Entsyymi nimeltä 3b-hydroxysterol 24-reductase (DHCR24) muokkaa desmosterolin kolesteroliksi.

Tässä tutkimuksessa osoitettiin, että hiirten aivoissa desmosterolin määrä lähes 10-kertaistuu viimeisen raskausviikon aikana ja laskee sitten nopeasti syntymän jälkeisten kahden seuraavan viikon aikana. Mikä saa aikaan tällaisen desmosterolitason nousun ja nopean laskun? Ja miksi?

Kyse ei näyttäisi olevan kolesterolisynteesiketjun entsyymien, kuten DHCR24 ekspression säätelystä aivoissa, sillä näiden mRNA:t pysyivät loppuraskaudessa varsin konstantteina real-time PCR analyysien perusteella. Koska progesteronin on havaittu soluviljelmissä säätelevän kolesterolisynteesiä, tehtiin kokeita progesteronilla. Transfektoiduissa soluissa yliekspressoitiin DHCR24 proteiinia ja havaittiin, että progesteroni jarrutti näissä soluissa desmosterolin muuttumista kolesteroliksi. Tämä tapahtui progesteronin nanomolaarisilla, fysiologisesti mielekkäillä, pitoisuuksilla. Progesteroni ei kuitenkaan vaikuttanut DHCR24 ekspressioon, vaan tuma nakutteli tämän entsyymin synteesiä aivan normaalisti. Tämä viittaa siihen, että progesteronin vaikutus välittyy post-transkriptionaalisesti, mahdollisesti suoran entsyymi-inhibition kautta. Desmosterolin akkumulaation vaikutuksia tutkittiin astrosytooma solulinjassa U251 käyttäen DHCR24 entsyymi-inhibiittoria. Ja kas, tällä manööverillä kahden päivän kuluttua 40% solujen steroleista olikin desmosterolia. Samalla havaittiin ATP Binding Cassette transporter A1 (ABCA1) proteiinin ekspression lisääntyminen. Tämä oli odotettu vaikutus, sillä desmosterolin tiedetään lisäävän Liver X Reseptorin (LXR) signalointia ja tämän puolestaan stimuloivan ABCA1 tuottoa.

Progesteronilla on monia vaikutuksia sikiöön ja tässä paljastui yksi uusi. Progesteroni siis lisää kolesterolin välittömän esiasteen, desmosterolin määrää aivoissa ja sterolien (kolesterolin esiasteiden) eritystä astrosyyttilinjan soluissa. Tämä mekanismi ilmeisestikin valmistaa kehittyviä aivoja syntymän jälkeisiin adaptaatioihin, hermoverkkojen järjestäytymisen ja myelinaatioon. Näissä prosesseissa tarvitaan tehokasta kolesterolisynteesiä membraanien rakentamiseksi ja desmosterolin runsas tuotanto (tankkaus) loppuraskaudessa tätä helpottaa, koska se on kolesterolin välitön esiaste.

Jansen M, Wang W, Greco D, Bellenchi GC, di Porzio U, Brown AJ, Ikonen E. What dictates the accumulation of desmosterol in the developing brain? FASEB J. 2012 Dec 10. [Epub ahead of print]

Posted on

Sappihapot ovat korkearasvaisen ruokavalion aiheuttaman suolistovaurion taustalla

Riitta Korpelan tutkimusryhmä julkaisi American Journal of Physiology (Gastrointestinal and Liver Physiology) lehdessä tuloksensa korkearasvaisen dieetin seurauksista suoliston epiteelin läpäisevyydelle. Suoliston pintasolukon tiiviit yhteydet ovat tärkeänä esteenä esim. suolistobakteeriperäisten haitallisten aineiden, kuten lipopolysakkaridien (LPS), imeytymiselle elimistöön. LPS:ien ja niiden aiheuttaman tulehdusvasteen on puolestaan todettu olevan riskitekijä esimerkiksi sydänsairauksille. Epiteelin eheys on siis tärkeää terveydelle.

Suolen epiteelin esteen on havaittu vuotavan ylipainoisilla henkilöillä, mutta mekanismi on ollut avoin.  Korkearasvainen ruoka stimuloi sappihappojen lisääntynyttä eritystä maksasta, mikä auttaa rasvojen imeytymistä suolesta. Korpelan ryhmä kysyi, voiko runsaan ravintorasvan aiheuttama sappihappojen lisääntynyt virta vaikuttaa suoraan epiteelin eheyteen. He totesivat, että erityisesti suolen mikrobien muokkaamat toisio-sappihapot, hydrofobiset deoksykoli (DCA)- ja litokolihappo, lisääntyivät rasvaisen ruuan jälkeen. Nämä hapot ovat hydrofobisia, mikä tarkoittaa että ne herkästi liittyvät solujen kalvoihin, ja voisivat liittyä seinämävaurioon. Korpelan tutkimusryhmä totesi että DCA:n lisääntynyt määrä lisäsi suoliston seinämän läpäisevyyttä ja johti seinämävaurioon sekä kokeellisesti, että elävässä elimistössä. Vauriomekanismi ei ollut tulehduksellinen.

Korpelan tutkimusryhmän tulos viittaa siihen, että korkearasvaisen ruokavalion  vaikutuksesta erittyvät ja mikrobien muokkaamat sappihapot ovat lihavuuteen liittyvän suoliston seinämävaurion taustalla.

Stenman LK, Holma R, Eggert A, Korpela R. A novel mechanism for gut barrier dysfunction by dietary fat: epithelial disruption by hydrophobic bile acids. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2012 Nov 29. [Epub ahead of print]