Kohti suolistosyövän uudenlaista seulontaa

Suolistosyöpä on Suomessa kolmanneksi yleisin syöpätyyppi. Se kehittyy yleensä pahanlaatuiseksi hyvänlaatuisten esiasteiden (adenoomien) kautta, ja jos kasvain todetaan varhaisessa vaiheessa, on ennuste varsin hyvä. Suolen tähystys ei kuitenkaan liene kenenkään potilaan suosikkitoimenpide. Seulonnoissa suolistosyöpää ja sen esiasteita voidaan myös tutkia ulostenäytteestä.

Sakari Knuutilan johtamassa tutkimuksessa selvitettiin ns. uuden sukupolven DNA-sekvensoinnin soveltuvuutta syöpägeenimutaatioiden havaitsemiseksi ulostenäytteestä potilailla, joilla oli pahanlaatuisia suolistokasvaimia eli karsinoomia. Analyysi onnistui 80% näytteistä. Koska tietyt syöpägeenimutaatiot vaikuttavat syöpälääkkeiden hoitovasteeseen, on tärkeää tietää kunkin potilaan kasvaimen mutaatioprofiili. Nyt kuvatusta ei-invasiivisesta menetelmästä voi jatkossa olla hyötyä paitsi seulonnassa, myös täsmälääkkeiden valinnassa.

Armengol G, Sarhadi VK, Ghanbari R, Doghaei-Moghaddam M, Ansari R, Sotoudeh M, Puolakkainen P, Kokkola A, Malekzadeh R, Knuutila S: Driver Gene Mutations in Stools of Colorectal Carcinoma Patients Detected by Targeted Next-Generation Sequencing. J Mol Diagn. 2016 May 4. pii: S1525-1578(16)30028-9.

Abstract

Suolen kantasolumallit auttavat ymmärtämään paksusuolisyövän syntymekanismeja

Kolorektaalisyöpä saa alkunsa suolen epiteelin kryptien pohjalla sijaitsevista kantasoluista, joiden normaali säätely häiriintyy johtaen adenooman kehittymiseen. Adenooman eteneminen pahanlaatuiseksi kasvaimeksi on monivaiheinen tapahtuma, jonka tarkka ymmärtäminen on tärkeää pyrittäessä kehittämään tehokkaampia hoitoja tähän tavalliseen syöpään. Viimeaikainen kantasoluteknologioiden kehitys on mahdollistanut suolen fysiologiaa hyvin mallintavien kudosviljelmien tuottamisen. Kari Alitalon tutkimusryhmä, etunenässä Zoltan Wiener ja Arja Band, on nyt julkaissut elegantin kokeellisen työn, jossa suoliviljelmiä on tehokkaasti hyödynnetty kolorektaalisyövän keskeisten mekanismien selvittämiseksi.

Adenooman syntyyn johtava primaarinen häiriö liittyy yleensä APC (adenomatous polyposis coli) geenin mutaatioihin, jotka johtavat kantasolujen tuman beetakateniini tason nousuun. Terveestä suolesta otettujen kantasolujen ylläpitäminen vaatii spesifisen kasvutekijän (R-Spondin) lisäämistä kasvatusnesteeseen. APC-mutatoituneen suolen kantasolut sensijaan pystyvät jakautumaan ja ylläpitämään ”minisuoli” viljelmiä ilman R-spondinin vaikutusta. Tämä tarjoaa erinomaisen kokeellisen mallin, jonka avulla voidaan tutkia malignisoitumistapahtumaa vaiheittain ja etsiä siihen vaikuttavia lääkkeitä. Tässä työssä on erityisesti paneuduttu TGF-beeta kasvutekijöiden aiheuttamaan solukuolemaan, jonka sammumisen tiedetään olevan tärkeä osa pahanlaatuista kehitystä. Tutkimuksessa käytettiin siirtogeenisten hiirten suolesta tuotettuja suoliviljelmiä. Vastaavanlaisia kudosviljelmiä tuotettiin myös ihmisen paksusuoliadenoomista.

Tulokset osoittavat, että varhaisessa adenoomavaiheessa solujen Lgr5+ kantasolut ovat hyvin herkkiä TGF-beeta kasvutekijöiden aiheuttamalle kuolemalle, joka välittyy proapoptoottisen BIM-proteiinin lisääntymisen kautta. Myöhemmässä vaiheessa Kras-onkogeenin aktivoituminen selvästi vähentää malignisoituvien solujen herkkyyttä TGF-beeta välitteiselle kuolemalle. BIM-proteiinin vaikutusta matkivat molekyylit ovat potentiaalisia lääkekehityksen aihioita.

Wiener Z, Band AM, Kallio P, Högström J, Hyvönen V, Kaijalainen S, Ritvos O, Haglund C, Kruuna O, Robine S, Louvard D, Ben-Neriah Y, Alitalo K. Oncogenic mutations in intestinal adenomas regulate Bim-mediated apoptosis induced by TGF-β. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 May 13. pii: 201406444. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 24825889.

Abstract

Myc syöpägeenin tehostaja-alueen yhden nukleotidin muutos estää paksusuolisyövän kehittymistä

Myc transkriptiotekijä on ehkä kaikista voimakkain syövän aiheuttaja. Sen geenin läheisyydestä on löydetty lukuisia yhden nukleotidin muutoksia eli SNPejä. Genomin laajuisten assosiaatiotutkimusten perusteella eräät niistä näyttäisivät vaikuttavan Myc-proteiinin tasoihin ja syöpäriskiin, mutta suoraa näyttöä tästä ei ole onnistuttu hankkimaan. Eräs SNP, jonka persoonallinen nimi on rs6983267, assosioituu kaikista voimakkaimmin syöpäkasvainten suureen riskiin. Jussi Taipaleen ja Lauri Aaltosen ryhmien yhteistyö tuotti yksiselitteisen vastaukseen tämän SNPin merkityksestä. He poistivat sen hiireltä ja parittivat nämä APC-hiirten kanssa. APC-hiiret ovat klassinen suolisyövän malli ja niille kasvaa runsaasti paksusuolen polyyppeja. SNPin poistaminen pudotti polyyppien määrän murto-osaan kontrolleihin verrattuna. Näin siitä huolimatta, että Myc-proteiinin määrä ja ilmentymiskuvio suolessa säilyivät lähes normaaleina. Mitä rs6983267:sta tiedetään? Se sijaitsee Myc-geenin tehostaja-alueella, johon sitoutuu transkriptiotekijä TCF7L2. Tämä puolestaan on keskeinen suolistosyöpien kehityksessä. Näin yhden nukleotidin muutos geenin säätely alueella vaikuttaa ratkaisevasti syöpäriskiin. Tämän työn teoreettinen ja kliininen merkitys on huomattava. Ensiksikin se osoittaa, miten keskeisiä tehostaja-alueen pienetkin muutokset ovat syöpägeenin aiheuttamien kasvainten synnylle. Toiseksi Myc:in toiminnan estäminen ei ole onnistunut. Ehkä rs6983267-estäjien kehittäminen onnistuu paremmin?

Sur IK, Hallikas O, Vähärautio A, Yan J, Turunen M, Enge M, Taipale M, Karhu A, Aaltonen LA, Taipale J. Mice Lacking a Myc Enhancer That Includes Human SNP rs6983267 Are Resistant to Intestinal Tumors. Science. 2012 Nov 1.