University of Helsinki
Kolorektaalisyöpä saa alkunsa suolen epiteelin kryptien pohjalla sijaitsevista kantasoluista, joiden normaali säätely häiriintyy johtaen adenooman kehittymiseen. Adenooman eteneminen pahanlaatuiseksi kasvaimeksi on monivaiheinen tapahtuma, jonka tarkka ymmärtäminen on tärkeää pyrittäessä kehittämään tehokkaampia hoitoja tähän tavalliseen syöpään. Viimeaikainen kantasoluteknologioiden kehitys on mahdollistanut suolen fysiologiaa hyvin mallintavien kudosviljelmien tuottamisen. Kari Alitalon tutkimusryhmä, etunenässä Zoltan Wiener ja Arja Band, on nyt julkaissut elegantin kokeellisen työn, jossa suoliviljelmiä on tehokkaasti hyödynnetty kolorektaalisyövän keskeisten mekanismien selvittämiseksi.
Adenooman syntyyn johtava primaarinen häiriö liittyy yleensä APC (adenomatous polyposis coli) geenin mutaatioihin, jotka johtavat kantasolujen tuman beetakateniini tason nousuun. Terveestä suolesta otettujen kantasolujen ylläpitäminen vaatii spesifisen kasvutekijän (R-Spondin) lisäämistä kasvatusnesteeseen. APC-mutatoituneen suolen kantasolut sensijaan pystyvät jakautumaan ja ylläpitämään ”minisuoli” viljelmiä ilman R-spondinin vaikutusta. Tämä tarjoaa erinomaisen kokeellisen mallin, jonka avulla voidaan tutkia malignisoitumistapahtumaa vaiheittain ja etsiä siihen vaikuttavia lääkkeitä. Tässä työssä on erityisesti paneuduttu TGF-beeta kasvutekijöiden aiheuttamaan solukuolemaan, jonka sammumisen tiedetään olevan tärkeä osa pahanlaatuista kehitystä. Tutkimuksessa käytettiin siirtogeenisten hiirten suolesta tuotettuja suoliviljelmiä. Vastaavanlaisia kudosviljelmiä tuotettiin myös ihmisen paksusuoliadenoomista.
Tulokset osoittavat, että varhaisessa adenoomavaiheessa solujen Lgr5+ kantasolut ovat hyvin herkkiä TGF-beeta kasvutekijöiden aiheuttamalle kuolemalle, joka välittyy proapoptoottisen BIM-proteiinin lisääntymisen kautta. Myöhemmässä vaiheessa Kras-onkogeenin aktivoituminen selvästi vähentää malignisoituvien solujen herkkyyttä TGF-beeta välitteiselle kuolemalle. BIM-proteiinin vaikutusta matkivat molekyylit ovat potentiaalisia lääkekehityksen aihioita.
Wiener Z, Band AM, Kallio P, Högström J, Hyvönen V, Kaijalainen S, Ritvos O, Haglund C, Kruuna O, Robine S, Louvard D, Ben-Neriah Y, Alitalo K. Oncogenic mutations in intestinal adenomas regulate Bim-mediated apoptosis induced by TGF-β. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 May 13. pii: 201406444. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 24825889.