Tag: vegf-c

Posted on

Lymfasuonia silmässä – ymmärrystä glaukooman syntyyn ja mahdollisesti apua diagnostiikkaan ja hoitoon

Schlemmin kanavaa pitkin silmän kammioneste siirtyy laskimoihin. Avokulmaglaukoomassa Schlemmin kanavan toiminta häiriintyy, kammioneste ei poistu normaaliin tapaan ja silmänpaine kohoaa. Paineen nousu ilmenee salakavalasti etenevänä näkökenttäpuutoksena, joka johtuu näköhermovauriosta ja johtaa hoitamattomana sokeutumiseen. On tärkeä muistaa, että ns. normaali silmänpaine ei sulje pois glaukooman mahdollisuutta, vaan vaatii perusteellisen näkökenttä- ja silmänpohjatutkimuksen.

Akatemiaprofessori Kari Alitalon työryhmä Helsingin yliopistossa ja Wihurin tutkimuslaitoksella (Aspelun ym. 2014) on osoittanut Sclemmin kanavan omaavan lymfasuonen kaltaisia ominaisuuksia geneettisesti muunnelluissa hiirissä ja imusuonikasvutekijä VEGF-C:n kasvattavan näitä kanavia sekä laskevan silmänpainetta. VEFG-C siis suo uuden potentiaalisen hoidon glaukoomapotilaille. Luonnollisesti nämä lupaavat hoitotulokset tulee toistaa ensin useissa eri koeolosuhteissa ja varmistaa sen turvallisuus ihmisissä. Nykyhoitoihin verrattuna etuna voisi mm. olla hoitomyöntyvyyttä lisäävä harvempi annostelu. Prof. Alitalo ryhmineen on myös mukana saman lehden (JCI) toisessa artikkelissa (Park ym. 2014), jossa lymfasuonimarkkeri PROX1 osoitettiin olevan läsnä normaaleissa Sclemmin kanavan soluissa, mutta puuttuvan häiriötiloissa. PROX1 saattaa siis suoda uuden diagnostisen menetelmän glaukoomapotilaille tai tämän taudin riskiä kantaville henkilöille.

Aspelund A, Tammela T, Antila S, Nurmi H, Leppänen VM, Zarkada G, Stanczuk L, Francois M, Mäkinen T, Saharinen P, Immonen I, Alitalo K. The Schlemm’s canal is a VEGF-C/VEGFR-3-responsive lymphatic-like vessel. J Clin Invest. 2014 Jul 25. pii: 75395. doi: 10.1172/JCI75395. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 25061878.

Park DY, Lee J, Park I, Choi D, Lee S, Song S, Hwang Y, Hong KY, Nakaoka Y, Makinen T, Kim P, Alitalo K, Hong YK, Koh GY. Lymphatic regulator PROX1 determines Schlemm canal integrity and identity. J Clin Invest. 2014 Jul 25. pii: 75392. doi: 10.1172/JCI75392. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 25061877.

Posted on

Imusuoniston kehityshäiriö periytyvän turvotussairauden takana

Imusuonisto on verisuoniverkostosta erillinen suoniverkko, jonka tehtävä on säädellä elimistön nestetasapainoa, kuljettaa rasvoja ja osallistua elimistön immuunipuolustukseen. Imusuoniston kehitys on tarkkaan säädelty tapahtuma, mihin liittyy suonien päärunkojen ja niistä haarautuvien suonistojen kehitys ja ohjautuminen paikoilleen. Akatemiaprofessori Kari Alitalon tutkimusryhmä osoitti lukuisissa töissään 2000-luvun molemmin puolin, että suoniston endoteelin kasvutekijä C proteiini (VEGF-C) on imusuoniston kehityksen pääsäätelijä. Mikäli VEGF-C ei toimi, imusuoniston alkusolut eivät löydä paikoilleen, ja imusuoniverkosto ei kehity.

Imusuoniverkoston kehityshäiriöt johtavat nesteen kertymiseen elimistöön, mikä johtaa turvotukseen, lymfedeemaan.  Hennekamin oireyhtymä on yksi näistä peittyvästi periytyvistä harvinaisista sairauksista. Sen oireita ovat alaraajaturvotukset, nesteen kertyminen suolistoon, keuhkoihin ja sydänpussiin, sekä kehitysvammaisuus ja poikkeava kasvojen rakenne. Vuonna 2009 kansainvälinen tutkimusryhmä Raoul Hennekamin johdolla totesi taudin taustalla olevan CCBE1 (collagen and calcium binding egf-domain 1) proteiinia tuottavan geenin virheet. CCBE1:n osoitettiin olevan tärkeä imusuonten kehitykselle, mutta tarkka taudin syntymekanismi jäi tuntemattomaksi.

Nyt Circulation lehdessä julkaistussa työssä Alitalon tutkimusryhmä, tutkija Michael Jeltschin johdolla, käytti hyväksi  tietoa, että CCBE1 geenin virheet johtivat hyvin samantyyppisiin muutoksiin imusuonten kehityksessä kuin VEGF-C:n puutos. Endoteelisoluviljelmiä, geeninsiirtoa ja kudosten tutkimusta käyttäen tutkijat osoittivat, että CCBE1  lisää aktiivisen VEGF-C proteiinin määrää ja sitoutumista reseptoriinsa. CCBE1 ei kuitenkaan näyttänyt itse suoraan sitoutuvan tähän kasvutekijään, vaan se lisäsi VEGF-C:n pikkoutumista ADAMTS3 pilkkojaproteiinin toimesta, jolloin VEGF-C:n esimuodon määrä väheni. Tutkijat myös osoittivat että pilkkoutumattoman esimuodon läsnäolo suoraan häiritsi pilkotun, aktiivisen VEGF-C:n reseptoriin sitoutumista, ja siten imusuonten kehitystä.

Tämä tutkimus osoittaa, että Hennekamin oireyhtymän taustalla oleva imusuoniston häiriö liittyy CCBE1 proteiinin heikentyneeseen toimintaan, sen seurauksena VEGF-C:n tehottomaan pilkkoutumiseen ja siten imusuoniston kehitys- ja toimintahäiriöön. Tutkijat ehdottavat, että CCBE1 proteiini voisi toimia lääkityksen kohteena, koska sen avulla voidaan säädellä aktiivisen VEGF-C:n määrää.

Jeltsch M1, Jha SK, Tvorogov D, Anisimov A, Leppänen VM, Holopainen T, Kivelä R, Ortega S, Kärpanen T, Alitalo K. CCBE1 Enhances Lymphangiogenesis via ADAMTS3-Mediated VEGF-C Activation. Circulation. 2014 Feb 19. [Epub ahead of print]