Month: October 2014

Posted on

Limakalvojen SALSA-proteiinia on runsaasti lapsivedessä ja vastasyntyneen ulosteessa: miksi?

SALSA eli salivary scavenger and agglutinin on kookas limakalvoille tyypillinen proteiini, josta on runsaasti erilaisia variaatioita kehon eri osissa. Sitä löytyy myös eritteistä mm. syljestä, kyynel- ja haimanesteistä. Keuhkoissa SALSA sitoutuu surfaktanttiproteiineihin. Vaikka sitä on runsaasti limakalvoilla ja eritteissä, sitä ei ole juuri lainkaan kudosnesteessä ja veressä. SALSA-geenin nimi DMBT1 on peräisin syöpätutkimuksesta, jossa SALSAn osoitettiin puuttuvan aivokasvaimista (Deleted in Malignant Brain Tumors). Yhteistyössä espanjalaisten kanssa Seppo Meren ryhmä osoitti nyt, että SALSAa on runsaasti lapsivedessä, sikiön ulosteessa eli mekoniumissa ja vauvan ulosteessa viikko syntymän jälkeen. Lapsiveden proteiineista yli 3 prosenttia on SALSAa, joka kykenee sitomaan erilaisia bakteereita, kuten Streptococcus pyogenes ja E. coli. Tämän perusteella on mahdollista että SALSA on osa luonnollista immuunijärjestelmä, joka suojaa sikiötä ilman aiempaa kontaktia patogeeniin. Immuniteetin lisäksi SALSA on liitetty myös solujen erilaistumiseen -ja kuten geenin nimikin jo kertoo, syövän kehitykseen. SALSA on monessa mielessä mystinen proteiini. Ei yhtään ihmetyttäisi, jos SALSA tulee löytämään paikkansa esimerkiksi pikkukeskosten keuhkovaurion hoidossa.

Reichhardt MP, Jarva H, de Been M, Rodriguez JM, Jimenez Quintana E, Loimaranta V, Meindert de Vos W, Meri S. The Salivary Scavenger and Agglutinin in Early Life: Diverse Roles in Amniotic Fluid and in the Infant Intestine.
J Immunol. 2014 Oct 15. pii: 1401631. [Epub ahead of print]

Posted on

Pitkät työpäivät eivät lisää diabetesriskiä johtavassa asemassa olevilla

Pitkien työpäivien on todettu lisäävän terveysriskejä. Mm. sydän- ja verisuonitaudit ovat yleisempiä pitkää päivää (ja erityisesti ruumillista työtä) tekevillä, mutta monet aikaisemmat tutkimukset terveysriskeistä ovat yksittäisistä maista tai perustuvat verrattain pieniin aineistoihin. Professori Mika Kivimäen (Hjelt-instituutti ja University College London) johtamassa laajassa kansainvälisessä tutkimuksessa selvitettiin pitkien työpäivien ja kakkostyypin diabetesriskin välistä yhteyttä korkeassa ja matalassa sosioekonomisessa asemassa työskentelevillä.
The Lancet Diabetes and Endicrinology-lehdessä julkaistussa meta-analyysissä tarkasteltiin yhteenä 1,7 miljoonaa henkilötyövuotta seitsemästä eri maasta, mm. USA:sta, Suomesta ja Japanista. Normaaliksi työajaksi määriteltiin 35-40 tuntia viikossa ja pitkäksi työajaksi 55 tuntia viikossa tai enemmän. Henkilöt luokiteltiin matalan, keskitason tai korkean sosioekonomisen aseman työntekijöiksi heidän tehtävänimikkeensä perusteella.
Kakkostyypin diabetekseen sairastui aineistossa keskimäärin 29 henkilöä kymmenestätuhannesta. Matalassa sosioekonomisessa asemassa työskentelevillä pitkät työpäivät lisäsivät selvästi diabetesriskiä, myös sen jälkeen kun otettiin huomioon ylipaino, liikuntatottumukset ja useat muut tekijät, jotka voisivat vaikuttaa riskiin. Mielenkiintoista oli, että johtavassa asemassa työskentelevillä pitkät työpäivät eivät lainkaan lisänneet riskiä sairastua kakkostyypin diabetekseen. Tutkijat arvelevat, että pitkät työpäivät matalassa asemassa olevilla saattavat kertoa vaikeasta elämäntilanteesta, esimerkiksi taloudellisista vaikeuksista, jolloin pitkää päivää tehdään pakon edessä. Diabetekselle altistava tekijä olisi tällöin vaikea elämäntilanne, eikä työtuntien suuri määrä sinänsä. Johtavassa asemassa työskentelevät puolestaan saattavat tehdä pitkiä päiviä omasta tahdostaan, vaikkapa lisäansioiden tai uratavoitteiden motivoimana. Myös se, että pitkän työpäivän jälkeen jää keskimäärin vähemmän aikaa palautumiseen ja lepoon, voi altistaa diabetekselle. Tutkijat kaipaavatkin jatkoselvityksiä erityisesti unen määrän ja laadun vaikutuksesta diabetesriskiin.

Kivimäki M, Virtanen M, Kawachi I, Nyberg ST, Alfredsson L, Batty GD, Bjorner JB, Borritz M, Brunner EJ, Burr H, Dragano N, Ferrie JE, Fransson EI, Hamer M, Heikkilä K, Knutsson A, Koskenvuo M, Madsen IE, Nielsen ML, Nordin M, Oksanen T, Pejtersen JH, Pentti J, Rugulies R, Salo P, Siegrist J, Steptoe A, Suominen S, Theorell T, Vahtera J, Westerholm PJ, Westerlund H, Singh-Manoux A, Jokela M. Long working hours, socioeconomic status, and the risk of incident type 2 diabetes: a meta-analysis of published and unpublished data from 222 120 individuals. The Lancet Diabetes & Endocrinology, Early Online Publication, 25 September 2014. doi:10.1016/S2213-8587(14)70178-0

Abstract

Posted on

Aktivoivat STAT3 mutaatiot ja LGL-leukemia: autoimmuniteetin ja maligniteetin kohtauspaikka.

LGL (large granular lymphocytic) leukemia on krooninen sairaus jota karakterisoi sytotoksisten lymfosyyttien klonaalinen proliferaatio. Sairauteen liittyy ilmeisiä autoimmuunipiirteitä, usein nivelreuma, ja sen synnyn oletetaan liittyvän antigeenispesifisen T-soluvasteen häiriötilaan. Hoitovaste immunosuppressiiviselle hoidolle ei yleensä ole kovin hyvä. Satu Mustjoen tutkimusryhmä on tehnyt tämän sairauden parissa uraauurtavaa työtä. Pari vuotta sitten ryhmä osoitti, että valtaosassa tapauksista on patologisesti kasvavissa soluissa osoitettavissa toiminnallisesti aktivoiva somaattinen STAT3-geenin mutaatio (Koskela ym. NEJM 2012).

Nyt julkaistussa työssä Mustjoen ryhmä osoittaa suurella potilasmateriaalilla (213 LGL-leukemiapotilasta, joista valtaosa USA:sta) , että monilla potilailla onkin yllättäen useampia erilaisia STAT3 mutaatioita jotka muodostavat lymfosyyttiklooneja. Mutaatioiden esiintymisellä ja lukumäärällä oli myös selkeä yhteys potilaan kliinisiin oireisiin. Tutkimus tehtiin käyttäen uusimman sukupolven tehosekvensointia (deep sequencing), joka osoittautui herkäksi ja luotettavaksi menetelmäksi mutatoituneiden kloonien tunnistamiseksi.

Tämä tutkimus on jälleen yksi esimerkki siitä miten kehittyvien geneettisten työkalujen avulla opitaan ymmärtämään sairauksien syntymekanismeja ja sen myötä hoitoja. Ei ole ihme, että tavanomainen immunosuppressiivinen lääkehoito ei ole oikein toiminut LGL-leukemiassa. Jatkossa toiveet on syytä asettaa patogeneettisen mekanismin ytimeen pureutuviin STAT-inhibiittoreihin. Tutkimus lisää myös mielenkiintoisella tavalla ymmärtämystämme autoimmuunisairauksien mekanismeista.

Rajala HL, Olson T, Clemente MJ, Lagström S, Ellonen P, Lundan T, Hamm DE, Uz Zaman SA, Lopez Marti JM, Andersson EI, Jerez A, Porkka K, Maciejewski JP, Loughran TP, Mustjoki S. The analysis of clonal diversity and therapy responses using STAT3 mutations as a molecular marker in large granular lymphocytic leukemia. Haematologica. 2014 Oct 3. pii: haematol.2014.113142. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 25281507