Aktivoivat STAT3 mutaatiot ja LGL-leukemia: autoimmuniteetin ja maligniteetin kohtauspaikka.

LGL (large granular lymphocytic) leukemia on krooninen sairaus jota karakterisoi sytotoksisten lymfosyyttien klonaalinen proliferaatio. Sairauteen liittyy ilmeisiä autoimmuunipiirteitä, usein nivelreuma, ja sen synnyn oletetaan liittyvän antigeenispesifisen T-soluvasteen häiriötilaan. Hoitovaste immunosuppressiiviselle hoidolle ei yleensä ole kovin hyvä. Satu Mustjoen tutkimusryhmä on tehnyt tämän sairauden parissa uraauurtavaa työtä. Pari vuotta sitten ryhmä osoitti, että valtaosassa tapauksista on patologisesti kasvavissa soluissa osoitettavissa toiminnallisesti aktivoiva somaattinen STAT3-geenin mutaatio (Koskela ym. NEJM 2012).

Nyt julkaistussa työssä Mustjoen ryhmä osoittaa suurella potilasmateriaalilla (213 LGL-leukemiapotilasta, joista valtaosa USA:sta) , että monilla potilailla onkin yllättäen useampia erilaisia STAT3 mutaatioita jotka muodostavat lymfosyyttiklooneja. Mutaatioiden esiintymisellä ja lukumäärällä oli myös selkeä yhteys potilaan kliinisiin oireisiin. Tutkimus tehtiin käyttäen uusimman sukupolven tehosekvensointia (deep sequencing), joka osoittautui herkäksi ja luotettavaksi menetelmäksi mutatoituneiden kloonien tunnistamiseksi.

Tämä tutkimus on jälleen yksi esimerkki siitä miten kehittyvien geneettisten työkalujen avulla opitaan ymmärtämään sairauksien syntymekanismeja ja sen myötä hoitoja. Ei ole ihme, että tavanomainen immunosuppressiivinen lääkehoito ei ole oikein toiminut LGL-leukemiassa. Jatkossa toiveet on syytä asettaa patogeneettisen mekanismin ytimeen pureutuviin STAT-inhibiittoreihin. Tutkimus lisää myös mielenkiintoisella tavalla ymmärtämystämme autoimmuunisairauksien mekanismeista.

Rajala HL, Olson T, Clemente MJ, Lagström S, Ellonen P, Lundan T, Hamm DE, Uz Zaman SA, Lopez Marti JM, Andersson EI, Jerez A, Porkka K, Maciejewski JP, Loughran TP, Mustjoki S. The analysis of clonal diversity and therapy responses using STAT3 mutations as a molecular marker in large granular lymphocytic leukemia. Haematologica. 2014 Oct 3. pii: haematol.2014.113142. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 25281507