Tag: alttiusgeeni

Posted on

Astman alttiusgeenien väliset yhteydet

Monitekijäisten kansantautien riskitekijöiden genominlaajuiset kartoitukset suurilla potilasmateriaaleilla (”GWAS studies”) ovat nopeasti lisääntyneet teknologioiden kehittymisen myötä. Näiden kautta on tunnistettu lukuisia riskigeenejä, joiden yksittäinen selitysosuus on kuitenkin useimmiten hyvin pieni. Suuri haaste onkin oppia tämän tilkkutäkin pohjalta ymmärtämään sairauden biologisia ydinmekanismeja. Tätä varten pitää ymmärtää geneettisten riskivarianttien toiminnallinen vaikutus solu- kudos- ja systeemitasolla. Ilmeistä on, että monet alttiusgeenit saattavat itse asiassa liittyä samaan mekanismiin eri tasoilla. Viikon julkaisu, jonka takana on Karoliinisen instituutin ja Meilahden kampuksen ekstensiivinen yhteistyö, edustaa hyvin modernia lähestymistapaa riskigeenien toiminnallisen merkityksen tutkimuksessa.

Tutkimuksessa on selvitetty kahden astman alttiusgeenin välisiä yhteyksiä. Kyseessä ovat Retinoic acid receptor-related orphan receptor alpha (RORA) ja Neuropeptide S receptor 1 (NPSR1). Tutkimuksen lähtöhypoteesi oli, että RORA voisi transkriptionaalisesti säädellä NPSR1:n toimintaa ja että geenit osallistuisivat yhteiseen säätelyjärjestelmään. Geneettisellä tasolla yhteys selvisi mm. siten, että useat RORA:n SNP:t assosioituivat astman riskiin, mutta kaikkien näiden kohdalla yhteys oli riippuvainen samanaikaisesti esiintyvästä NPSR1 variantista. Toiminnallisia yhteyksiä selvitettiin edelleen solumalleilla ja NPSR1-poistogeenisillä hiirillä. Tällöin havaittiin mm., että tutkittavat geenit osallistuivat kellonajan mukaan säätyviin sirkadiaalisiin säätelyjärjestelmiin.

RORA ja NPSR1 ovat tämän tutkimuksen perusteella toistensa suhteen epistaattisia. Tämä tarkoittaa sitä, että RORAn riskivariantit ovat riippuvaisia NPSR1:n riskivarianteista, ja todellinen sairauden riski syntyy siis geenien yhteisvaikutuksesta. Mielenkiintoista on se, että RORA on kellogeeni, joka voi osaltaan selittää astmaoireilun rytmisyyttä. Tutkimus havainnollistaa myös hyvin, kuinka valtava työsarka on edessä ennen kuin astman ja muiden polygeenisten sairauksien geneettisen alttiuden biologiset mekanismit ymmärretään. Toisaalta, optimistinen ennuste voisi olla, että tässä työssä tullaan näkemään ”lumipalloefekti” kun suuren palapelin palaset alkavat kiihtyvällä vauhdilla loksahdella paikoilleen.

Acevedo N, Sääf A, Söderhäll C, Melén E, Mandelin J, Pietras CO, Ezer S, Karisola P, Vendelin J, Gennäs GB, Yli-Kauhaluoma J, Alenius H, von Mutius E, Doekes G, Braun-Fahrländer C, Riedler J, van Hage M, D’Amato M, Scheynius A, Pershagen G, Kere J, Pulkkinen V.: Interaction between Retinoid Acid Receptor-Related Orphan Receptor Alpha (RORA) and Neuropeptide S Receptor 1 (NPSR1) in Asthma. PLoS One. 2013;8(4):e60111. doi: 10.1371/journal.pone.0060111. Epub 2013 Apr 2.

Posted on

Perimän mega-analyysi selvittää tulehdukselliseen suolistosairauteen liittyvää geenitaustaa

Aarno Palotien tutkimusryhmä on ollut osallisena yhteen toistaiseksi laajimmista geneettisistä tutkimuksista. Siinä verrattiin perimän variaatiota yli 75000:lla kontrollihenkilöllä ja tulehduksellista suolistosairautta (IBD, inflammatory bowel disease) sairastavalla potilaalla, tarkoituksena löytää geneettisiä tekijöitä, jotka liittyvät Crohnin taudin ja ulseratiivisen koliitin tautimekanismeihin.

Tutkijat löysivät 163 IBD:n assosioituvaa geenialuetta, joista 70 oli aiemmin kuvaamattomia. Valtaosa geenialueista löytyi merkittävästi useammin molempia IBD tautityyppejä sairastavilta potilailta kuin kontrolleilta, osoittaen, että IBD:n geneettiset riskitekijät ylittävät tautien ilmiasujen rajoja. 30 oli erityisiä Crohnin taudille ja 23 ulseratiiviselle koliitille.

Yhteisiä, aiemmin kuvattuja riskigeenialueita, löytyi IBD:llä proriaasin ja ankyloivan spondyliitin kanssa, ja tämän tulkittiin johtuvan siitä, että kaikilla näillä taudeilla on immunovälittäinen tautimekanismi. Lisäksi yhteisiä geenialueita löytyi tunnettujen immuunipuutostautien kanssa, jotka johtuvat yhden geenin virheistä. Nämä löydökset tukevat johtopäätöstä, että kehon puolustusmekanismien ominaisuudet liittyvät IBD:n syntyyn.

Tutkijat totesivat myös, että erityisesti esiin näyttivät nousevan bakteeripuolustukseen liittyvät geenialueet. Tämä tarkoittaa sitä, että kehomme bakteeripuolustusmekanismeja ohjaavat geeniryppäät ovat evoluution aikana valikoituneet ihmisväestössä kulloinkin vallitsevia taudinaiheuttajia vastaaviksi. IBD-potilailla tuberkuloosi-infektion taittamiseen kehittyneet puolustusmekanismit näyttävät liittyvän nykyajan väestössä IBD-taudin riskiin.

Yksittäiselle IBD-potilaalle tällä geenitutkimuksella ei ole hoitoon vaikuttavaa merkitystä.  Tällaisten valtavien ihmisryhmien geneettiset tutkimukset kykenevät kuitenkin osoittamaan suuntaa, millaisiin kehon toimintoihin tulisi tautien syyn tutkinta kohdistaa – ne piirtävät suuria linjoja. Yksittäisten tutkimusryhmien tehtävä on nyt ottaa viestikapula, ja jatkaa tarkkojen mekanismien tutkimusta tautimalleissa ja rajatuissa potilasmateriaaleissa.

Jostins et al.Host-microbe interactions have shaped the the genetic architecture in inflammatory bowel disease.  Nature. 2012 Nov 1;491:119-24

Abstract