Tag: mikro-RNA

Posted on

Systeemibiologiaan professuuri, fokuksessa rintasyöpätutkimus

Systeemibiologia on tärkeä osa lääketieteellistä tutkimusta, joka hyödyntää laajoja biologisia tietokantoja ja laskennallisia menetelmiä solujen toiminnan kokonaisvaltaisessa ymmärtämisessä. Genominlaajuiset määritysmenetelmät tuottavat runsaasti dataa, jonka analysointi edellyttää laskennallisia erityistaitoja, työkaluja ja työntekijöitä. Erilaisten mallitusten avulla voidaan testata sekä tutkimusasetelmia että luoda uusia hypoteeseja. Tavoitteena on ymmärtää kokonaisvaltaisesti biologisia systeemejä, erityisesti soluviestintää tai geeninsäätelyä.

Professori Hautaniemen tutkimusryhmä pyrkii pääasiassa selvittämään kuinka syöpäkasvaimet tulevat vastustuskykyisiksi lääkeaineille. Rintasyövän osalta he ovat selvittäneet sekä biologisesti että hoidollisesti tärkeän estrogeeni reseptorin solusignalointia SPINLONG algoritmiä hyväksi käyttäen (PLoS Comput Biol. 2013 Jun;9(6):e1003100). Näiden tulosten perusteella solun varhaisvaiheen muutokset johtuvat ennemminkin solun sytoplasmassa tapahtuvasta signaloinnista (MAPK reitti) kuin tämän reseptorin klassisesta transkription säätelyyn johtavista tapahtumista. Rintasyövässä on myös selvitetty kasvunrajoitegeenin p53 geenivarienttien merkitystä taudin ennusteen kannalta ja (Int J Cancer. 2013 May 1;132(9):2044-55) ja syöpägeenin HER-2/cErbB2 roolia invaasiotapahtumaan liittyvässä signaloinnissa (Mol Cell. 2012 Mar 30;45(6):764-76). Juuri julkaistussa työssä (Genome Biol. 2013 Nov 20;14(11):R126) on integroitu geneettistä (monistumat) ja epigeneettistä (metylaatiotaso) dataa, ja selvitetty niiden yhteyttä mikro-RNA molekyylien ilmentymisprofiileihin. Rintasyövässä 70 mikro-RNA molekyylin havaittiin olevan joko epigeneettisesti tai geneettisesti säädelyjä, ja osaa säädeltiin molemmilla mekanismeilla. Nämä mikro-RNA:t voitiin jakaa viiteen alaryhmään, ja perheiden jäsenet saattoivat samanlaisesta säätelystä huolimatta sijaita eri kromosomeissa. Biologisia korrelaatteja haettiin soluviljelykokeista, joiden perusteella ainakin viidellä mikro-RNA molekyylillä oli looginen vaikutus syöpäsoluun, kun sitä verrattiin syöpäkasvaimissa todettuun ilmentymisen säätelyyn.

Professori Sampsa Hautaniemi on toiminut Helsingin yliopiston systeemibiologian professorin kuluvan vuoden alusta lähtien, ja tällä viikolla on tilaisuus kuulla hänen Juhlaluentonsa (4.12. klo 14.15 Runeberg-sali, Yliopiston päärakennuksen uusi puoli, 2. krs).

Aure MR, Leivonen SK, Fleischer T, Zhu Q, Overgaard J, Alsner J, Tramm T, Louhimo R, Alnæs GI, Perälä M, Busato F, Touleimat N, Tost J, Børresen-Dale AL, Hautaniemi S, Troyanskaya OG, Lingjærde OC, Sahlberg KK, Kristensen VN.
Individual and combined effects of DNA methylation and copy number alterations on miRNA expression in breast tumors.
Genome Biol. 2013 Nov 20;14(11):R126. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 24257477.

Posted on

Mikro-RNA säätelee viruksen kohdesoluja

Semliki Forest Virus (SFV) on hermosoluhakuinen virus, jota esiintyy luonnossa Sarahan eteläpuoleisessa Afrikassa, ja jota on käytetty vuosikymmeniä apuna solubiologisissa kokeissa haluttaessa ilmentää virukseen genomiin kloonattuja geenejä hermosoluissa. Luonnossa SFV aiheuttaa sairauksia lähinnä jyrsijöille, linnuille ja apinoille hyttysten levittämänä. Ihmiselle SFV aiheuttaa yleensä kuumeena, päänsärkynä ja lihassärkynä ilmenevän lievän taudin. Yksi kuolemaan johtanut aivokuume on tosin kuvattu, kyseessä oli virukselle altistunut laboratoriotyöntekijä.

SFV:tä on pohdittu hermosoluhakuisuuden vuoksi apuvälineenä kohdennettaessa hoitoja hermoston syöpiin ja SFV onkin saatu hiirimallissa kohdentumaan aivotuumoriin (glioomaan). Sitä ei saada kuitenkaan vielä riittävän spesifisti tuumoriin, vaan virusta päätyy myös terveisiin hermosoluihin, jotka kuolevat.

Nyt tätä hermosoluhakuisuutta on onnistuttu vähentämään käyttämällä hyväksi lähes yksinomaan hermosoluissa ilmenevää mikro-RNA:ta (miR124). Sama suomalaisryhmä on muutamia vuosia sitten lanseerannut tämän periaatteen virusten soluspesifisyyden muokkaamiseen (Ylösmäki E. ym. J. Virol 2008;82:11009)). Mikro-RNA hiljentää kohdegeeninsä sitoutumalla spesifiin sekvenssiin kohdegeenin lähetti-RNA:ssa. Tämä sitten johtaa lähetti-RNA:n katkaisemiseen tai muuten vain proteiinisynteesin estoon. miR124 sitoutumissekvenssi kloonattiin kuutena kopiona SFV genomiin (klooni SFV-miR124). Munuais- ja maksasoluissa SFV-miR124 lisääntyi normaalisti, kuten odotettua, mutta hiiren aivoihin tämä virus kertyi huomattavasti hitaammin kuin tavallinen SFV. Hermosoluspesifisen mikro-RNA:n liittäminen virukseen siis todellakin vähensi viruksen replikaatiota aivoissa ja myös kudostuhoa. Tässä artikkelissa osoitetaan, kuinka viruksia muokkaamalla mikro-RNA:ta hyväksi käyttäen voidaan niiden kudoshakuisuutta muuttaa. Tämänkaltaiselle tohtoroinnille on paljonkin sovellusalueita mm. elävien virusten rokotekehityksessä ja kohdennettaessa syöpäsoluja tuhoava virus mahdollisimman spesifisesti tuumoriin.

Attenuation of Semliki Forest Virus Neurovirulence by Micro-RNA-mediated Detargeting.

Ylösmäki E, Martikainen M, Hinkkanen A, Saksela K. J Virol. 2012 Oct 17. [Epub ahead of print]