Tag: mitokondriaalinen DNA

Posted on

Aina ei mee mitokondriaaliset nallekarkit tasan

Mitokondriot tunnetaan solujen voimalaitoksena. Mitokondrioiden toimintaan tarvitaan niiden sisältämä pieni genomi (mtDNA). Jokainen solu sisältää satoja tai jopa tuhansia kopioita mtDNA:ta. Kun joihinkin näistä mtDNA-kopioista tulee mutaatiota, on samassa solussa useita eri mtDNA-versiota. Tällaisen solun jakaantuessa eri mtDNA-versiot voivat jakaantua epätasaisesti kahteen tytärsoluun siten, että toiseen tytärsoluun tulee enemmän mutatoituneita mtDNA-molekyylejä.

Brendan Battersbyn tutkimusryhmä (Molekyylineurologian tutkimusohjelma, Tutkimusohjelmayksikkö) selvitti mtDNA:n jakautumismekanismeja hiirissä, joiden solut sisältävät luonnostaan kahta eri mtDNA-versiota, eli mtDNA-haplotyyppiä. Jo aiemmin oli havaittu, että maksan ja munuaisten kehittyessä näiden kudosten soluihin valikoituu yksi mtDNA-haplotyyppi, kun taas hematopoiettisiin kudoksiin valikoituu toinen. Kaikkien muiden kudosten osalta molempien mtDNA-haplotyyppien jakaantuminen on sattumanvaraista.

Tuman genomissa sijaitseva Gimap3-geeni on yksi Battersbyn ryhmän aiemmin tunnistamasta kolmesta geenistä, jotka vaikuttavat mtDNA-haplotyyppien jakaantumiseen, ja se ilmentyy hematopoieettisissa kudoksissa. Jokinen et al. osoittavat nyt tutkimuksessaan, että GIMAP3-proteiini esiintyy pernan soluissa endoplasmisessa kalvostossa, ja että toinen samaan geeniperheeseen kuuluva proteiini, GIMAP5, toimii kooperatiivisesti GIMAP3:n kanssa. Kummankin proteiinin taso vaikutti merkittävästi mtDNA-haplotyyppien jakaantumiseen tytärsoluihin pernassa.

 

Jokinen R, Lahtinen T, Marttinen P, Myöhänen M, Ruotsalainen P, Yeung N, Shvetsova A, Kastaniotis AJ, Hiltunen JK, Öhman T, Nyman TA, Weiler H, Battersby BJ. Quantitative changes in Gimap3 and Gimap5 expression modify mitochondrial DNA segregation in mice. Genetics. 2015 Mar 25 [Epub ahead of print]

ABSTRACT

 

Posted on

Mitokondriaalisen DNA-helikaasin yli-ilmentäminen suojaa hiirtä sydämen vajaatoiminnalta estämällä sydänlihaksen fibroosin muodostumista

Kohonnut verenpaine on tunnettu sydämen vajaatoiminnan riskitekijä. Pitkäkestoinen paineylikuormitus saa aikaan sydänlihaksen soluissa muutoksia, mitkä johtavat sydämen toiminnan muutoksiin ja sitä kautta sen vajaatoimintaan. Sydänlihaksen solujen mitokondioiden toiminta on häiriintynyt ja etenkinkin mitokondiaalisen DNA:n (mtDNA:n) kopiomäärä laskenut vaajaatoimintaisessa sydänlihaksessa. Tämän tutkimuksen tarkoitus oli selvittää, voidaanko sydänlihaksen mtDNA:n kopiomäärää lisäämällä estää paineylikuormituksen aiheuttamia haitallisia vaikutuksia sydänlihakseen.

Henna Tyynismaa ja Anu Suomalainen-Wartiovaara ovat aikasemmissa töissään luoneet muuntogeenisen hiirikannan, joka yli-ilmentää Twinkle-proteiinia. Mainittu proteiini on mitokondriaalinen DNA-helikaasi, ja sen biologinen funktio – kuten muidenkin helikaasientsyymien – on erottaa kaksiketjuisen DNA:n (tai RNA:n) ketjut toisistaan erilleen käyttäen ATP:n hydrolyysistä vapautuvaa energiaa. Helikaasiaktiivisuus on keskeisen tärkeätä mm. DNA:n replikaatiolle, transkriptiolle ja ribosomien biogeneesille. Tässä suomalais-japanilaisessa tutkimuksessa todettiin, että Twinkle-proteiinin yli-ilmentäminen vähensi sydänlihaksen fibroosia ja pienensi sydämen toiminnan vajausta hiirillä, joilla oli aiheutettu paineylikuormitus ahtauttamalla aorttaa. Vaikka mtDNA:n kopiomäärä kasvoikin muuntogeenisillä Twinkle-hiirillä, niin helikaasin yli-ilmentämisen suotuisat vaikutukset olivat luultavimmin riippumattomia mitokondriaalisen elektronisiirtoketjun entsyymien aktiivisuuksista. Fibroottisten muutosten estyminen oli sopusoinnussa ns. profibrinogeenisiä entsyymejä koodittavien geenien alentuneen ilmentymisen kanssa Twinkle-hiirien sydänlihaksessa. Tutkimuksessa ei kuitenkaan pystytty selvittämään mekanismeja, joilla em. geeniaktiivisuuksien muutokset liittyvät helikaasientsyymin yli-ilmentämiseen.

Tutkimuksen tulokset tuovat mielenkiintoisen uuden näkökohdan kohonnen verenpaineen aiheuttaman sydämen vajaatoiminnan estämiseksi. Tulevan tutkimuksen haasteeksi jäänee ainakin kaksi avointa kysymystä. Onko mtDNA:n kopiomäärällä sama vaikutus ihmisen sydänlihakseen ja jos on, niin kuinka tähän määrään pystytään vaikuttamaan esim. fyysisellä rasituksella, kalorimäärän rajoituksella ja/tai lääkeaineilla?

Tanaka A, Ide T, Fujino T, Onitsuka K, Ikeda M, Takehara T, Hata Y, Ylikallio E, Tyynismaa H, Suomalainen A, Sunagawa K: The overexpression of twinkle helicase ameliorates the progression of cardiac fibrosis and heart failure in pressure overload model in mice. Plos One 8:e67642, 2013.