University of Helsinki
Syövän etäpesäkkeiden syntyminen edellyttää syöpäsolujen kulkeutumista läpi tyvikalvon ja soluväliaineen muodostaman tilan. Syöpäsolujen invaasio voi tapahtua solurykelminä tai yksittäisinä soluina, jotka ovat muodoltaan joko pitkänomaisia mesenkymaalisia tai pyöreähköjä, amebamaisesti liikkuvia soluja. Efriinireseptorien (Eph reseptorien) on aikaisemmissa tutkimuksissa todettu olevan tärkeitä syöpäsolujen vaeltamisen säätelijöitä, ja niiden vaikutukset kohdistuvat ensisijaisesti solujen välisiin sekä solujen ja soluväliaineen välisiin vuorovaikutuksiin. EphA2-reseptorin ilmentymisen on osoitettu liittyvän useisiin aggressiivisesti eteneviin syöpätyyppeihin.
Tässä tutkimuksessa Kaisa Lehti työtovereineen kuvaa uuden mekanismin, joilla EphA2 säätelee syöpäsolujen välistä vuorovaikutusta ja invaasiota. Tutkittujen rintasyöpäsolujen pinnalla ilmennetään paitsi EphA2-reseptoria myös proteolyyttistä entsyymiä nimeltä membraani tyyppi-1 matriisimetalloproteinaasi (MT1-MMP). Nämä kaksi proteiinia vuorovaikuttavat toistensa kanssa, ja sen seurauksena EphA2-reseptori pilkkoutuu MT1-MMP:n katalysoimassa tapahtumassa spesifisestä kohdasta – fibronektiini tyyppi-III:n alueelta. Proteiinien vuorovaikutus ja EphA2:n pilkkoutuminen tapahtuvat saman solun pinnalla, ja prosessoitu EphA2 siirtyy solun sisään, mikä puolestaan aktivoi solunsisäisiä signalointireittejä, mm. Src:in ja RhoA:n aktivoitumisen kautta. Näiden tapahtumien seurauksena syöpäsolujen välinen vuorovaikutus heikkenee, solut irtoavat toistaan ja muotoutuvat yksittäisiksi invasiivisiksi syöpäsoluiksi. Viljellyissä soluissa saadut tulokset varmistettiin vielä in vivo -olosuhteissa, joissa osoitettiin EphA2:n proteolyysin seurauksena lisääntynyt yksittäisten syöpäsolujen invaasio ympäröivään stroomakudokseen ja selvästi suurentunut kertyminen imusolmukkeisiin.
Tämän erittäin monipuolisen ja huolellisesti tehdyn työn tulokset osoittivat, että EphA2:n ja MT1-MMP:n välinen vuorovaikutus on biologisesti tärkeä mekanismi, jolla säädellään syöpäsolujen invasiivista potentiaalia. Tuleva tutkimus näyttänee, missä määrin nämä tapahtumat voivat olla uuden lääkekehityksen kohteita.
EphA2 cleavage by MT1-MMP triggers single cancer cell invasion via homotypic cell repulsion. Sugiyama N, Gucciardo E, Tatti O, Varjosalo M, Hyytiäinen M, Gstaiger M, Lehti K. J Cell Biol 201: 467–484, 2013.