Author: Olli A Jänne

Posted on

Uuden fuusioproteiinin signalointi akuutissa lymfoblastisessa leukemiassa

Yksilöllistetty lääkehoito (“personalized medicine”) – oikea lääke oikealle potilaalle oikeaan aikaan ja oikein annostettuna – on paitsi jo näköpiirissä olevaa hoidon tulevaisuutta myös lääketieteen suuria haasteita. Tämän hetken parhaat esimerkit yksilöllistetystä lääkehoidosta ovat syöpätaudeista, joissa täsmälääkehoitoa on voitu antaa tarkoin valikoiduille täsmäpotilaille. Valikoinnin perustana on ollut se, että syöpäkudoksesta on pystytty osoittamaan aktivoitunut signalointireitti, johon syöpäkudos on addiktoitunut ja jonka vaimentamiseen on olemassa – tai siihen on kehitetty – spesifinen inhibiittori. Usein, mutta ei kuitenkaan aina, aktivoituun signalointireittiin liittyy lisääntynyt proteiinien fosforylaatio eli kinaasiaktiivisuus, mikä on syntynyt joko geenimutaation tai fuusioproteiinien muodostumisen kautta.

Ensimmäinen esimerkki kinaasiaktiivisuutta sisältävistä fuusioproteiinista ja sen aiheuttaman taudin täsmähoidosta on ns. Philadelphia-kromosomisiirtymä eli kahden geenin vääränlainen yhdistymä kromosomien 9 ja 22 välillä, minkä seurauksena kehittyy krooninen myeloinen leukemia. Tässä tapauksessa fuusioproteiini on BCR-ABL1-tyrosiinikinaasi, jonka toiminnan estämiseksi – ja siten leukemian hoitoon – kehitettiin aluksi imatinibi ja myöhemmin vieläkin tehokkaampia inhibiittoreita.

Leukemia-aikakauslehden artikkelissa Satu Mustjoki ja Kimmo Porkka ovat yhdessä kansainvälisten kollegoidensa kanssa kuvanneet viisi akuuttia lymfoblastista leukemiaa sairastavaa potilasta, joilta oli löydetty uudenlainen fuusiogeeni, jonka tyrosiinikinaasipartneri on myös ABL1 (=Abelson-kinaasi; leukemiaviruksen kinaasin nimen mukaisesti). Tässä tapauksessa fuusiogeenin partneri on peräisin RCSD1-geenistä, jonka kaksi ensimmäistä eksonia on liittynyt ABL1-geenin eksoniin 4 eli geenien yhdistyminen on tapahtunut intronin 3 kohdalla. Huomionarvoista on, että lähes kaikissa muissa ABL1-fuusiogeeneissä (mm. BCR-ABL1:ssä) vääränlainen geenien yhdistyminen tapahtuu eri kohdassa ABL1-geeniä eli introneiden 1 tai 2 kohdalla. Merkittävä havainto tässä artikkelissa on se, että RCSD1-ABL1-proteiinin toiminta säätelee erilaisia signalointireittejä kuin BCR-ABL1-proteiini. Tämä on seurausta paitsi fuusioproteiinien aminopäiden erilaisuudesta johtuen erilaisesta partnerista myös siitä, että ABL1-kinaasin toiminnalliset alueet ovat erilaisen yhdistymiskohdan vuoksi toisistaan hieman poikkeavia. Tämän seurauksena RCSD1-ABL1-tyrosiinikinaasi vuorovaikuttaa solussa erilaisessa ympäristössä kuin BCR-ABL1-kinaasi ja aktivoi siitä johtuen omanlaisiaan signalointireittejä.

RCSD1-ABL1-kinaasin aiheuttaman akuutin lymfoblastisen leukemian hoidossa ei ole vielä saavutettu merkittäviä hoitotuloksia käyttäen tyrosiinikinaasi-inhibiittoreita (imatinibi tai dasatinibi). Kyseinen kahden geenin vääränlainen yhdistymä on kuitenkin harvinainen, ja hoidettuja potilaita on siksi ollut vain muutama. Tämän artikkelin tuoman uuden tiedon pohjalta lienee mahdollista suunnitella tulevia täsmähoitomuotoja, joissa estetään samanaikaisesti paitsi RCSD1-ABL1-tyrosiinikinaasin aktiivisuus myös sen aktivoima signalointireitti.

 Acute lymphoblastic leukemia associated with rcsd1-abl1 novel fusion gene has distinct gene expression profile from BCR-ABL fusion. De Braekeleer E, Douet-Guilbert N, Guardiola P, Rowe D, Mustjoki S, Zamecnikova A, Bahar SA, Jaramillo G, Berthou C, Bown N, Porkka K, Ochoa C, De Braekeleer M. Leukemia, 2012, doi:10.1038/leu.2012.332.

Posted on

Antibiootteja ja tulehduskipulääkkeitä tyypin 2 diabeteksen ehkäisyyn?

Tulehtunut rasvakudos lienee keskeinen tekijä tyypin 2 diabeteksen aiheuttavan insuliiniresistenssin patogeneesissä, mutta miten rasvakudos tulehtuu ja miksi lihavuuteen ei aina liitykään insuliiniresistenssiä on edelleen osin arvoituksellista. Outi Vaarala ja Hannele Yki-Järvinen innostuivat pohtimaan näitä kysymyksiä News & Views -katsauksessaan (Nat Rev Endocrinol 8, 323–325, 2012) hiljan ilmestyneen tutkimuksen pohjalta, missä osoitettiin helikobateeri-infektion lisäävän tyypin 2 diabeteksen riskiä (Diabetes Care 35, 520–525, 2012). Tulehtunut rasvakudos sisältää tyypillisesti runsaasti M1-tyypin makrofageja, mitkä ylläpitävät kroonista tulehdusta ja erittävät erilaisia sytokiineja ja kemokiineja.

Vaikka Vaarala ja Yki-Järvinen eivät olekaan aivan vakuuttuneita helikobakteeri-infektion roolista, he pohtivat katsauksessaan kuitenkin ansiokkaasti mekanismeja, joilla suolistobakteerit saattavat aiheuttaa insuliiniresistenssin ja tyypin 2 diabeteksen. Verenkierron lipopolysakkaridit ovat mahdollisesti avainasemassa. Ne voivat olla peräisin suolistosta esim. suolen seinämän “vuotamisen” tai suolen muuttuneen mikrobimaailman (“mikrobiotan”) vuoksi tai ovat päässeet verenkiertoon helikobakteeri-infektion seurauksena. Lipopolysakkaridit puolestaan pitävät yllä rasvakudoksen tulehdusreaktiota, makrofagien kertymistä sinne, ja sen seurauksena sytokiinien ja kemokiinien eritystä.

Useat tutkimukset ovat viime vuosina osoittaneet, että suoliston mikrobiotan muutokset voivat olla merkittävä tekijä insuliiniresistenssin synnyssä ja että diabeetikkojen suolen mikrobiota poikkeaa ei-diabeetikon vastaavasta (mm. Plos One 5, e9085, 2010). Myös hiljan julkaistu metagenomianalyysi (Nature 490, 55–60, 2012) osoitti, että suolen mikrobiotan koostumus on paitsi erilainen tyypin 2 diabeetikoilla ja kontrolleilla myös mahdollisesti hyödyllinen taudin ennusteen ja riskin arvioinnissa.

Tulehdusta ehkäisevät lääkkeet ja antibiootit voivat siis olla tulevia tyypin 2 diabeteksen hoitomuotoja. Ennen kuin tiedämme asioista enemmän – ja varmaan pian tiedämmekin –, painon hallinta ruokavaliolla ja liikunnalle on kuitenkin korvaamaton keino.

Vaarala, O. & Yki-Järvinen H. Should we treat infection or inflammation to prevent T2DM? Nat Rev Endocrinol 8, 323–2325, 2012.

Posted on

SEL1L-geenin tunnistaminen ajokoiran pikkuaivoperäisen ataksian tautigeeniksi

Kyöstilä K, Cizinauskas S, Seppälä EH, Suhonen E, et al. (2012)
A SEL1L mutation links a canine progressive early-onset cerebellar ataxia to the endoplasmic reticulumassociated protein degradation (ERAD) machinery
PLoS Genet 8: e11002759 Abstract

Perinnölliset ataksiat ovat heterogeeninen ryhmä melko harvinaisia neurologisia sairauksia, ja ne johtuvat pikkuaivojen hermokudoksen degeneraatiosta. Erityyppisille ihmisen ataksiamuodoille on viime vuosien aikana tunnistettu useita eri geenivirheitä, ja vastaavanlaisia tauteja esiintyy myös muilla lajeille, mm. koirilla.

Tässä tutkimuksessa Hannes Lohi työtovereineen on selvittänyt suomaisella ajokoiralla esiintyvän pikkuaivoperäisen ataksian kliinisen ja geneettisen taustan. Kyseisen koirarodun nopeasti etenevä ataksia alkaa jo varhain, usein ennen kolmen kuukauden ikää, ja taudin vakavuuden vuoksi se vaatii melko pian sairaan eläimen lopettamisen.

Tauti todettiin autosomisesti peittyvästi periytyväksi, mikä pystyttiin osoittamaan genominlaajuisilla assosiaatio- ja kytkentäanalyyseillä sekä DNA:n sekvensoinnilla: kaikilla tautitapauksilla todettiin homotsygoottinen mutaatio SEL1L-geenissä. Mutaation esiintymistiheys suomalaisella ajokoirarodulla on noin 10 %.

SEL1L-geeni koodittaa proteiinia, jonka toiminnalla on tärkeä merkitys proteiinien rakenteen ja laskostumisen laadunvalvonnassa. Se toimii yhdessä partneriensa kanssa endoplastisessa kalvostossa ja suuntaa väärin laskostuneet proteiinit hajotettaviksi. Jos tämä ns. ERAD-koneisto toimii puutteellisesti, niin seurauksena on endoplastisen kalvoston huono toiminta (“stressi”), mikä laukaisee usein ohjelmoidun solukuoleman tai solun toimintakyvyn ennenaikaisen alenemisen.

SEL1L-geenin tunnistaminen ajokoiran pikkuaivoperäisen ataksian tautigeeniksi on merkittävä uusi havainto: kyseistä geeniä ei ole aikaisemmin yhdistetty ataksian eri muotoihin. Toisaalta havainto on sopusoinnussa aikaisempien tulosten kanssa, jotka ovat osoittaneet proteiinien laskostumisen laadunvalvonnan tärkeän merkityksen kudosten – erityisesti hermokudoksen – normaalille toiminnalle. Hannes Lohi ym. ovat aikaisemmissa töissään jo osoittaneet, että koira on ihmisen paras ystävä myös hermostoperäisten degeneratiivisten tautien mallina, ja että tautigeenit voivat olla samoja ihmisen ja koiran sairauksissa. Tämän tutkimuksen looginen jatko lienee selvittää, onko SEL1L-geenin puutteellisella toiminnalla osuutta ihmisen lapsuusiällä alkavan ataksian patogeneesissä.