Author: Pentti J Tienari

Posted on

Tupakointi lisää systeemisen lupus erytematosuksen (SLE) riskiä.

Keuhkojen rooli autoimmuuni T-lymfosyyttien lymyily ja kypsymispaikkana on vastikään tunnistettu (Odordi ym. Nature 2012;488:675-9). Tupakointi usein aiheuttaa kroonista keuhkoputken tulehdusreaktiota, minkä on arveltu lisäävän autoimmuunisolujen aktiviteettia. Tupakointi tunnistettiin reumafaktori positiivisuuden riskitekijäksi jo vuonna 1990 mini-Suomi tutkimuksessa (Tuomi T ym. Ann Rheum Dis 1990; 49:753) ja sittemmin havaittiin, että tupakointi lisää seropositiivisen nivelreuman riskiä jopa 3-kertaiseksi (Heliövaara ym. J Rheumatol 1993;20:1830-5). Viime vuosina tupakointi on tunnistettu myös MS-taudin riskitekijäksi.

Systeemisen lupus erytematosus (SLE) on reumatautien kirjoon kuuluva sairaus, johon liittyy autoimmuunireaktio useata elinjärjestelmää kohtaan. Tyypillisiä ovat ihomuutokset (esim. punahukka, poskipäiden perhosihottuma), joka tulee taudin iskiessä ihon tyvikalvoon. Usein esiintyy myös niveltulehduksia, valkosormisuutta (raynaud’n oire), munuaistulehdusta, sydämen ja keuhkopussiin tulehdusta, suun limakalvon aftoja ja neuropsykiatrisia oireita kuten muistin heikkenemistä.

Tupakoinnin yhteydestä SLE:hen on aiemmin jonkin verran ristiriitaisia tuloksia, ja tulosten luotettavuutta heikentää kirjavien vertailuaineistojen käyttö. Reumatologit, ylilääkäri Heikki Julkunen ja professori Marjatta Leirinsalo-Repo, ovat pyrkineet tekemään HUS-piirin metropolialueella kunnollisen tapaus-verokkitutkimuksen (223 potilasta, 1538 verrokkia). Tässä tutkimuksessa verrokit kaltaistettiin SLE-tapausten kanssa paitsi iän, sukupuolen ja asuinpaikan suhteen, niin myös useiden sosioekonomisten muuttujien ja parisuhdestatuksen suhteen. Tupakointi on yleisempää eronneilla ja sinkuilla sekä vähemmän koulutetuilla ja vähemmän ansaitsevilla ihmisillä. Monista aiemmista tutkimuksista poiketen tämän tutkimuksen ansiona on nimenomaan näiden sekoittavien tekijöiden huomioiminen.

Tulokset viittaavat siihen, tupakointi on todellinen SLE:n riskitekijä sekä naisilla että miehillä. Tämä tuli esiin, jos oli ylipäänsä koskaan tupakoinut (odds ratio OR, 1.65, 95%CI 1.17-2.33), jos oli tupakoinut >100 kertaa (OR 1.46, 95%CI 1.07-1.98) tai jos oli tupakoinut päivittäin yli vuoden ( OR 1.45, 95%CI 1.07-197).

Tupakoinnin vaikutus SLE:n riskiin näyttäytyy hieman heikomapana kuin seropositiiviseen nivelreumaan, mutta suunnilleen samansuuruisena kuin mitä on raportoitu MS-taudissa. Kirjoittajat pohtivat todennäköisimmäksi mekanismiksi juuri yllä mainittua tupakoinnin ylläpitämää keuhkojen tulehdusreaktiota. Lista tupakoinnin riskeistä sen kun pitenee.’

Ekblom-Kullberg S, Kautiainen H, Alha P, Leirisalo-Repo M, Julkunen H. Smoking and the risk of systemic lupus erythematosus. Clin Rheumatol. 2013 Mar 21. [Epub ahead of print]

Posted on

Tehoa ja laatua verisuonten uudismuodotukseen molekyylejä yhdistämällä

Verisuonten kalkkeutumista voidaan hidastaa terveillä elämäntavoilla ja joillakin lääkeaineilla, mutta uudissuonten syntyyn vaikuttavia lääkeaineita ei ole vielä tarjolla. Tiedetään useita elimistön omia molekyylejä, jotka säätelevät uusien verisuonten versomista eli angiogeneesiä, mutta näillä on toistaiseksi ollut haittavaikutuksia, jotka ovat estäneet niiden käytön lääkeaineina. Esimerkiksi vascular endothelial growth factor (VEGF) kyllä edistää uudissuonten syntyä, mutta sen annostelu on vaikeaa, se aiheuttaa tulehdusreaktion kudoksessa ja sen avulla tuotetut verisuonet ovat herkästi vuotavia. Suo siellä, vetelä täällä –tyyppinen tilanne siis.

– Entäpä jos yhdistettäisiin eri molekyylien parhaat palat? Angiopoietin-1:n on katsottu olevan verisuonen seinämän rakennetta vahvistava tekijä ja siten se tarjoutui toiseksi osapuoleksi alla mainitussa akatemiaprofessori Kari Alitalon tutkimusryhmän työssä. VEGF:n ja angiopoietin-1:n reseptoreihinsa sitoutuvat osat kloonattiin hybridimolekyyliksi (kimeeraksi), joka sai nimekseen ytimekkäästi VA1.
     Kyseinen molekyyli indusoi sekä VEGF:n että angiopoietin-1:n reseptorien aktivaation samanaikaisesti. Kun VA1 proteiinia ilmennettiin transgeeninä hiiren lihaksessa, havaittiin siinä angiogeneesin lisääntymistä ja verenkierron tehostumista. Nämä uudisverisuonet olivat toiminnaltaan parempia kuin VEGF:llä aikaansaadut verrokkisuonet ja ne tehostivat alaraajan lihasten toipumista verenkierron vajauksesta.

VA1 kimeera ei aiheuttanut myöskään sivuvaikutuksia samalla tavalla kuin VEGF proteiini yksinään. Esimerkiksi plasman tihkuminen suonen seinämän läpi, samoin tulehdussolujen kertyminen ja epänormaalien verisuonikerästen muodostuminen olivat vähäisempiä käytettäessä VA1:a. – Olisiko tässä aukeamassa uusi lääkekehityskohde?

Anisimov A, Tvorogov D, Alitalo A, Leppänen VM, An Y, Han EC, Orsenigo F, Gaál EI, Holopainen T, Koh YJ, Tammela T, Korpisalo P, Keskitalo S, Jeltsch M, Ylä-Herttuala S, Dejana E, Koh GY, Choi C, Saharinen P, Alitalo K. Vascular endothelial growth factor-angiopoietin chimera with improved properties for therapeutic angiogenesis. Circulation. 2013 Jan 29;127(4):424-34.

Posted on

Suoliston mikrobiflooralla yhteys haiman beta-soluja vastaan kehittyvään autoimmuniteettiin

Mukanamme kulkee 1-2 kg lasti suolen sisältöä enemmän tai vähemmän hiljaisena kanssakulkijana. Kansanperinne tuntee monta nimitystä tälle suurelta osin bakteerimassasta koostuvalle aineelle. Sen koostumus vaihtelee yksilöittäin. Elintapojen, mutta myös perimän, erityisesti kudostyypin (HLA-tyyppi), tiedetään vaikuttavan bakteeriflooran kirjoon. Suoliston bakteeriflooran koostumuksen tiedetään vaikuttavan mm. astman ja allergian ja joidenkin autoimmuunitautien kehittymiseen. Hiirillä aihetta on jo tutkittu pidemmälle ja osoitettu mm., että bakteeriflooran koostumus säätelee keskeisesti keskushermostoon kohdistuvaa autoimmuniteettiä geneettisesti identtisillä hiiriyksilöillä (Berer ym. Nature 2011;479:538). Rotilla on havaittu eroja mikrobifloorassa tyypin-1 diabetekselle resistentin ja alttiin kannan välillä (Roesch ym. ISME J 2009;3:356), mm. Bacteroides-lajeja esiintyi diabetekselle alttiilla kannalla enemmän.

Ihmisten taudeissa ollaan vielä alkutaipaleella sillä tiellä, joka auttaa meitä ymmärtämään, miten suoliston normaali mikrobifloora säätelee immuunijärjestelmää. Sisäsiittoisiin laboratoriossa pidettyihin jyrsijöihin verrattuna ihmisillä on tutkimusta sekoittavia tekijöitä paljon. Prof. Outi Vaaralan ryhmä on tutkinut jo pidempään suolistoflooran vaikutusta tyypin-1 diabetekseen ja nyt tuoreessa tutkimuksessa tutkittiin pyrosekvensoimalla ulosteflooran koostumusta lapsilla, joilla oli todettu diabetekseen liittyviä autovasta-aineita (n=18), mutta ei diabetestä. Heille valittiin huolella verrokeiksi lapset, jotka vakioitiin iän, sukupuolen, varhaisen ravitsemuksen ja HLA-tyypin suhteen.

Pienistä ulostenäytteistä sekvenaattori tuotti valtavan datamassan, josta tunnistettiin ja kvantifioitiin eri bakteerilajeille ominaisia sekvenssipätkiä. Vasta-ainepositiivislla lapsilla oli vähemmän tiettyjä bakteerilajeja (laktaattia ja butyraattia tuottavia sekä tiettyjä Bifido-bakteerilajeja). Vastaavasti Bacteroides-lajeja esiintyi enemmän vasta-ainepositiivilla lapsilla. Bacteroides-lajien korostunut esiintyminen aiemmin diabeettisillä rotillla (Roesch ym 2009, viite yllä) ja nyt beta-solu vasta-ainepositiivisilla lapsilla on mielenkiintoista ja auttaa suuntaamaan jatkotutkimuksia tämän lajin mahdolliseen rooliin beta-soluautoimmuniteetin kehittymisessä. Toisaalta osa niistä bakteereista, joita esiintyi vähemmän vasta-ainepositiivisilla lapsilla, ovat tärkeitä suoliston epiteelin integriteetin säätelyssä ja siten ne saattavat suojata elimistöä suoliston antigeenimyrskyltä.

de Goffau MC, Luopajärvi K, Knip M, Ilonen J, Ruohtula T, Härkönen T, Orivuori L, Hakala S, Welling GW, Harmsen HJ, Vaarala O. Fecal Microbiota Composition Differs Between Children With β-Cell Autoimmunity and Those Without. Diabetes. 2012 Dec 28. [Epub ahead of print]

Posted on

Progesteroni tankkaa kolesterolin esiastetta sikiön aivoihin – ja turvaa aivojen kehityksen syntymän jälkeen

Syntymä on tajunnan räjäyttävä kokemus. Siirtymä äidin kohdun rauhasta valojen, äänten, tuoksujen, makujen ja kosketusten maailmaan vaatii aivoilta nopeaa adaptaatiota aistimustulvaan. Aivoissa alkaakin aivan erityinen kehitysvaihe heti syntymän jälkeen, mm. myelinaation runsain vaihe alkaa tällöin. Ensimmäiset kuukaudet syntymän jälkeen ovat myös kriittistä vaihetta monien hermoverkkojen kehittymiselle.

Kolesterolisynteesissä on yli 20 välituotetta, joista viimeinen ennen valmista kolesterolia on desmosteroli. Jo 1960-luvulta asti on tiedetty, että sikiön aivoissa on runsaasti desmosterolia (30% steroleista, loput 70% kolesterolia), kun taas aikuisen aivoissa sitä on vain niukasti (alle 1%).Entsyymi nimeltä 3b-hydroxysterol 24-reductase (DHCR24) muokkaa desmosterolin kolesteroliksi.

Tässä tutkimuksessa osoitettiin, että hiirten aivoissa desmosterolin määrä lähes 10-kertaistuu viimeisen raskausviikon aikana ja laskee sitten nopeasti syntymän jälkeisten kahden seuraavan viikon aikana. Mikä saa aikaan tällaisen desmosterolitason nousun ja nopean laskun? Ja miksi?

Kyse ei näyttäisi olevan kolesterolisynteesiketjun entsyymien, kuten DHCR24 ekspression säätelystä aivoissa, sillä näiden mRNA:t pysyivät loppuraskaudessa varsin konstantteina real-time PCR analyysien perusteella. Koska progesteronin on havaittu soluviljelmissä säätelevän kolesterolisynteesiä, tehtiin kokeita progesteronilla. Transfektoiduissa soluissa yliekspressoitiin DHCR24 proteiinia ja havaittiin, että progesteroni jarrutti näissä soluissa desmosterolin muuttumista kolesteroliksi. Tämä tapahtui progesteronin nanomolaarisilla, fysiologisesti mielekkäillä, pitoisuuksilla. Progesteroni ei kuitenkaan vaikuttanut DHCR24 ekspressioon, vaan tuma nakutteli tämän entsyymin synteesiä aivan normaalisti. Tämä viittaa siihen, että progesteronin vaikutus välittyy post-transkriptionaalisesti, mahdollisesti suoran entsyymi-inhibition kautta. Desmosterolin akkumulaation vaikutuksia tutkittiin astrosytooma solulinjassa U251 käyttäen DHCR24 entsyymi-inhibiittoria. Ja kas, tällä manööverillä kahden päivän kuluttua 40% solujen steroleista olikin desmosterolia. Samalla havaittiin ATP Binding Cassette transporter A1 (ABCA1) proteiinin ekspression lisääntyminen. Tämä oli odotettu vaikutus, sillä desmosterolin tiedetään lisäävän Liver X Reseptorin (LXR) signalointia ja tämän puolestaan stimuloivan ABCA1 tuottoa.

Progesteronilla on monia vaikutuksia sikiöön ja tässä paljastui yksi uusi. Progesteroni siis lisää kolesterolin välittömän esiasteen, desmosterolin määrää aivoissa ja sterolien (kolesterolin esiasteiden) eritystä astrosyyttilinjan soluissa. Tämä mekanismi ilmeisestikin valmistaa kehittyviä aivoja syntymän jälkeisiin adaptaatioihin, hermoverkkojen järjestäytymisen ja myelinaatioon. Näissä prosesseissa tarvitaan tehokasta kolesterolisynteesiä membraanien rakentamiseksi ja desmosterolin runsas tuotanto (tankkaus) loppuraskaudessa tätä helpottaa, koska se on kolesterolin välitön esiaste.

Jansen M, Wang W, Greco D, Bellenchi GC, di Porzio U, Brown AJ, Ikonen E. What dictates the accumulation of desmosterol in the developing brain? FASEB J. 2012 Dec 10. [Epub ahead of print]