University of Helsinki
Lääkeaineiden imeytymiseen vaikuttavat proteiinit ja lääkeaineita metaboloivat entsyymit ovat keskeisessä roolissa lääkkeiden tehoa ja sivuvaikutuksia tutkittaessa. Vaikka näitä voidaan mallintaa in vitro olosuhteissa, ovat kliiniset lääkeainekokeet keskeisessä asemassa tutkittaessa lääkeaineinteraktioita ja edellä mainittujen mekanismien yhteisvaikutuksia. Tällaisten tutkimusasetelmien ansiosta voidaan välttää tiettyjen lääkkeiden yhteisannostelua, nostaa annosta riittävän tehon saavuttamiseksi tai vähentää annostusta sivuvaikutusten välttämiseksi. Akateemisen farmakologisen tutkimuksen tärkeä tehtävä on tutkia erityisesti sellaisten lääkeaineiden interaktioita, johon lääketeollisuus ei tartu, kuten on usein asianlaita patenttisuojasta vapautuneiden lääkeaineiden osalta.
Farmakogenetiikka tutkii perintötekijöiden merkitystä lääkeaineiden tehoon ja turvallisuuteen. Syöpälääkkeiden osalta tehoon vaikuttavat sekä syöpäkasvaimen geenimuutokset että potilaan oma perimä. Jälkimmäisestä on esimerkkinä mm. suomalaisilta noin 2 % puuttuva geeni, joka vaikuttaa rintasyövän hoidossa käytettävän antiestrogeenisen lääkeaineen aktivaatioon (Suomen Lääkärilehti 20/2013 vsk 68, sivu 1472). Kroonisen myelooisen leukemian ja levinneen gastrointestinaalisen stroomatuumorin hoidossa käytettävän imatinibin tiedetään metaboloituvan pääasiassa CYP3A4 entsyymin vaikutuksesta. Kymmenen koehenkilöä käsittävässä randomisoidussa tutkimuksessa annosteltiin imatinibia ja kolesterolilääke gemfibrotsiiliä. Yllättäen gemfibrotsiili laski imatinibin huippuplasmapitoisuuksia, joka selittyy imeytymiseen vaikuttavien influksisiirtäjäproteiinien (OATP1B1 tai OATP1A2) estolla. Lisäksi se laski CYP2C8 välitteistä imatinibin metaboloitumista N-desmetyyli-imatinibiksi.
Nämä tulokset kuvastavat lääkeainemetabolian ja etenkin lääkeaineinteraktioiden monimutkaisuutta. Yksi interaktio lisää pitkään listaan, joka tulee ottaa huomioon useita lääkkeitä kombinoitaessa, jotta vältytään turhilta sivuvaikutuksilta.
Filppula AM, Tornio A, Niemi M, Neuvonen PJ, Backman JT. Gemfibrozil Impairs Imatinib Absorption, and Inhibits the CYP2C8-mediated Formation of its Main Metabolite.Clin Pharmacol Ther. 2013 May 8. doi: 10.1038/clpt.2013.92. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 23657159.