Tag: syöpä

Posted on

Ei pelkästään androgeeneistä: eturauhassyövän kasvulle löytyi toinen selitysmalli

Suurin osa eturauhassyövistä on alunperin riippuvaisia androgeeneistä, joiden esto onkin tehokas hoitomuoto. Klassinen tapa vähentää androgeenivaikutusta oli poistaa niiden lähde eli tehtiin kastraatio. Nykyään tehdään kemiallinen kastraatio antiandrogeeneillä. Monet hyötyvät niistä, mutta useiden potilaiden kasvaimet jatkavat kasvuaan hoidosta huolimatta.

Olli Jänteen ryhmän etsi tälle selitystä eturauhassyöpäsoluilla, joista he tutkivat koko genomin laajuisesti androgeeni- ja glukokortikoidireseptoreiden sistromeita. Ne ovat tumareseptoreiden sitoutumispaikkojen säätelyalueita genomissa. Transkriptiotekijä FoxA1:n tiedetään vaikuttavat sekä androgeeni- että glukokortikoidireseptoreiden sistronispektriin. Nyt julkaistussa työssä osoitettiin, että FoxA1:n säätelemien sistronien määrä genomissa on suuri androgeenien ja glukokortikosteroidien sitoutumisalueilla. Ja vielä niin, että merkittävä osa näiden hormonien sitoutumisalueista sijaitsee samoissa paikoissa genomia.

Tämä tuskin on sattumaa. Glukokortikoidit vaikuttavat luultavasti androgeenien sitoutumiseen reseptoriinsa ja sitä kautta androgeenien kohdegeeneihin. On mahdollista, että tämä olisi yksi selitysmalli joidenkin eturauhassyöpien androgeeniresistenssille. Niiden kasvua stimuloivat glukokortikoidit androgeenisignaalitien kautta. Tämä oletus johtaa kahteen mielenkiintoiseen hypoteesiin. Androgeenien läsnäollessa glukokortikoidit voisivat olla osittaisia negatiivisia säätelijöitä eli antiandrogeenejä. Toisaalta androgeenien poissaollessa ne voisivat ylläpitää androgeenisignaalitien aktiivisuutta. Tämä tarkoittaisi kliinisessä työssä sitä, että androgeeniresistenttien eturauhassyöpien hoitoon kannattaisi kokeilla antiglukokortikoideja. Ajatus vaikuttaa ainakin tämän työn perusteella houkuttelevalta.

FoxA1 specifies unique androgen and glucocorticoid receptor binding
events in prostate cancer cells. Biswajyoti Sahu, Marko Laakso, Päivi Pihlajamaa, Kristian Ovaska, Ievgenii
Sinielnikov, Sampsa Hautaniemi,  Olli A. Jänne. Cancer Research,  on line 26.12.2012 doi:10.1158/0008-5472.CAN-12-2350

Posted on

Myc syöpägeenin tehostaja-alueen yhden nukleotidin muutos estää paksusuolisyövän kehittymistä

Myc transkriptiotekijä on ehkä kaikista voimakkain syövän aiheuttaja. Sen geenin läheisyydestä on löydetty lukuisia yhden nukleotidin muutoksia eli SNPejä. Genomin laajuisten assosiaatiotutkimusten perusteella eräät niistä näyttäisivät vaikuttavan Myc-proteiinin tasoihin ja syöpäriskiin, mutta suoraa näyttöä tästä ei ole onnistuttu hankkimaan. Eräs SNP, jonka persoonallinen nimi on rs6983267, assosioituu kaikista voimakkaimmin syöpäkasvainten suureen riskiin. Jussi Taipaleen ja Lauri Aaltosen ryhmien yhteistyö tuotti yksiselitteisen vastaukseen tämän SNPin merkityksestä. He poistivat sen hiireltä ja parittivat nämä APC-hiirten kanssa. APC-hiiret ovat klassinen suolisyövän malli ja niille kasvaa runsaasti paksusuolen polyyppeja. SNPin poistaminen pudotti polyyppien määrän murto-osaan kontrolleihin verrattuna. Näin siitä huolimatta, että Myc-proteiinin määrä ja ilmentymiskuvio suolessa säilyivät lähes normaaleina. Mitä rs6983267:sta tiedetään? Se sijaitsee Myc-geenin tehostaja-alueella, johon sitoutuu transkriptiotekijä TCF7L2. Tämä puolestaan on keskeinen suolistosyöpien kehityksessä. Näin yhden nukleotidin muutos geenin säätely alueella vaikuttaa ratkaisevasti syöpäriskiin. Tämän työn teoreettinen ja kliininen merkitys on huomattava. Ensiksikin se osoittaa, miten keskeisiä tehostaja-alueen pienetkin muutokset ovat syöpägeenin aiheuttamien kasvainten synnylle. Toiseksi Myc:in toiminnan estäminen ei ole onnistunut. Ehkä rs6983267-estäjien kehittäminen onnistuu paremmin?

Sur IK, Hallikas O, Vähärautio A, Yan J, Turunen M, Enge M, Taipale M, Karhu A, Aaltonen LA, Taipale J. Mice Lacking a Myc Enhancer That Includes Human SNP rs6983267 Are Resistant to Intestinal Tumors. Science. 2012 Nov 1.