Viikon julkaisu

Kyöstilä K, Cizinauskas S, Seppälä EH, Suhonen E, et al. (2012)
A SEL1L mutation links a canine progressive early-onset cerebellar ataxia to the endoplasmic reticulumassociated protein degradation (ERAD) machinery
PLoS Genet 8: e11002759 Abstract

Perinnölliset ataksiat ovat heterogeeninen ryhmä melko harvinaisia neurologisia sairauksia, ja ne johtuvat pikkuaivojen hermokudoksen degeneraatiosta. Erityyppisille ihmisen ataksiamuodoille on viime vuosien aikana tunnistettu useita eri geenivirheitä, ja vastaavanlaisia tauteja esiintyy myös muilla lajeille, mm. koirilla.

Tässä tutkimuksessa Hannes Lohi työtovereineen on selvittänyt suomaisella ajokoiralla esiintyvän pikkuaivoperäisen ataksian kliinisen ja geneettisen taustan. Kyseisen koirarodun nopeasti etenevä ataksia alkaa jo varhain, usein ennen kolmen kuukauden ikää, ja taudin vakavuuden vuoksi se vaatii melko pian sairaan eläimen lopettamisen.

Tauti todettiin autosomisesti peittyvästi periytyväksi, mikä pystyttiin osoittamaan genominlaajuisilla assosiaatio- ja kytkentäanalyyseillä sekä DNA:n sekvensoinnilla: kaikilla tautitapauksilla todettiin homotsygoottinen mutaatio SEL1L-geenissä. Mutaation esiintymistiheys suomalaisella ajokoirarodulla on noin 10 %.

SEL1L-geeni koodittaa proteiinia, jonka toiminnalla on tärkeä merkitys proteiinien rakenteen ja laskostumisen laadunvalvonnassa. Se toimii yhdessä partneriensa kanssa endoplastisessa kalvostossa ja suuntaa väärin laskostuneet proteiinit hajotettaviksi. Jos tämä ns. ERAD-koneisto toimii puutteellisesti, niin seurauksena on endoplastisen kalvoston huono toiminta (“stressi”), mikä laukaisee usein ohjelmoidun solukuoleman tai solun toimintakyvyn ennenaikaisen alenemisen.

SEL1L-geenin tunnistaminen ajokoiran pikkuaivoperäisen ataksian tautigeeniksi on merkittävä uusi havainto: kyseistä geeniä ei ole aikaisemmin yhdistetty ataksian eri muotoihin. Toisaalta havainto on sopusoinnussa aikaisempien tulosten kanssa, jotka ovat osoittaneet proteiinien laskostumisen laadunvalvonnan tärkeän merkityksen kudosten – erityisesti hermokudoksen – normaalille toiminnalle. Hannes Lohi ym. ovat aikaisemmissa töissään jo osoittaneet, että koira on ihmisen paras ystävä myös hermostoperäisten degeneratiivisten tautien mallina, ja että tautigeenit voivat olla samoja ihmisen ja koiran sairauksissa. Tämän tutkimuksen looginen jatko lienee selvittää, onko SEL1L-geenin puutteellisella toiminnalla osuutta ihmisen lapsuusiällä alkavan ataksian patogeneesissä.