Antibiootteja ja tulehduskipulääkkeitä tyypin 2 diabeteksen ehkäisyyn?

Tulehtunut rasvakudos lienee keskeinen tekijä tyypin 2 diabeteksen aiheuttavan insuliiniresistenssin patogeneesissä, mutta miten rasvakudos tulehtuu ja miksi lihavuuteen ei aina liitykään insuliiniresistenssiä on edelleen osin arvoituksellista. Outi Vaarala ja Hannele Yki-Järvinen innostuivat pohtimaan näitä kysymyksiä News & Views -katsauksessaan (Nat Rev Endocrinol 8, 323–325, 2012) hiljan ilmestyneen tutkimuksen pohjalta, missä osoitettiin helikobateeri-infektion lisäävän tyypin 2 diabeteksen riskiä (Diabetes Care 35, 520–525, 2012). Tulehtunut rasvakudos sisältää tyypillisesti runsaasti M1-tyypin makrofageja, mitkä ylläpitävät kroonista tulehdusta ja erittävät erilaisia sytokiineja ja kemokiineja.

Vaikka Vaarala ja Yki-Järvinen eivät olekaan aivan vakuuttuneita helikobakteeri-infektion roolista, he pohtivat katsauksessaan kuitenkin ansiokkaasti mekanismeja, joilla suolistobakteerit saattavat aiheuttaa insuliiniresistenssin ja tyypin 2 diabeteksen. Verenkierron lipopolysakkaridit ovat mahdollisesti avainasemassa. Ne voivat olla peräisin suolistosta esim. suolen seinämän “vuotamisen” tai suolen muuttuneen mikrobimaailman (“mikrobiotan”) vuoksi tai ovat päässeet verenkiertoon helikobakteeri-infektion seurauksena. Lipopolysakkaridit puolestaan pitävät yllä rasvakudoksen tulehdusreaktiota, makrofagien kertymistä sinne, ja sen seurauksena sytokiinien ja kemokiinien eritystä.

Useat tutkimukset ovat viime vuosina osoittaneet, että suoliston mikrobiotan muutokset voivat olla merkittävä tekijä insuliiniresistenssin synnyssä ja että diabeetikkojen suolen mikrobiota poikkeaa ei-diabeetikon vastaavasta (mm. Plos One 5, e9085, 2010). Myös hiljan julkaistu metagenomianalyysi (Nature 490, 55–60, 2012) osoitti, että suolen mikrobiotan koostumus on paitsi erilainen tyypin 2 diabeetikoilla ja kontrolleilla myös mahdollisesti hyödyllinen taudin ennusteen ja riskin arvioinnissa.

Tulehdusta ehkäisevät lääkkeet ja antibiootit voivat siis olla tulevia tyypin 2 diabeteksen hoitomuotoja. Ennen kuin tiedämme asioista enemmän – ja varmaan pian tiedämmekin –, painon hallinta ruokavaliolla ja liikunnalle on kuitenkin korvaamaton keino.

Vaarala, O. & Yki-Järvinen H. Should we treat infection or inflammation to prevent T2DM? Nat Rev Endocrinol 8, 323–2325, 2012.

Mikro-RNA säätelee viruksen kohdesoluja

Semliki Forest Virus (SFV) on hermosoluhakuinen virus, jota esiintyy luonnossa Sarahan eteläpuoleisessa Afrikassa, ja jota on käytetty vuosikymmeniä apuna solubiologisissa kokeissa haluttaessa ilmentää virukseen genomiin kloonattuja geenejä hermosoluissa. Luonnossa SFV aiheuttaa sairauksia lähinnä jyrsijöille, linnuille ja apinoille hyttysten levittämänä. Ihmiselle SFV aiheuttaa yleensä kuumeena, päänsärkynä ja lihassärkynä ilmenevän lievän taudin. Yksi kuolemaan johtanut aivokuume on tosin kuvattu, kyseessä oli virukselle altistunut laboratoriotyöntekijä.

SFV:tä on pohdittu hermosoluhakuisuuden vuoksi apuvälineenä kohdennettaessa hoitoja hermoston syöpiin ja SFV onkin saatu hiirimallissa kohdentumaan aivotuumoriin (glioomaan). Sitä ei saada kuitenkaan vielä riittävän spesifisti tuumoriin, vaan virusta päätyy myös terveisiin hermosoluihin, jotka kuolevat.

Nyt tätä hermosoluhakuisuutta on onnistuttu vähentämään käyttämällä hyväksi lähes yksinomaan hermosoluissa ilmenevää mikro-RNA:ta (miR124). Sama suomalaisryhmä on muutamia vuosia sitten lanseerannut tämän periaatteen virusten soluspesifisyyden muokkaamiseen (Ylösmäki E. ym. J. Virol 2008;82:11009)). Mikro-RNA hiljentää kohdegeeninsä sitoutumalla spesifiin sekvenssiin kohdegeenin lähetti-RNA:ssa. Tämä sitten johtaa lähetti-RNA:n katkaisemiseen tai muuten vain proteiinisynteesin estoon. miR124 sitoutumissekvenssi kloonattiin kuutena kopiona SFV genomiin (klooni SFV-miR124). Munuais- ja maksasoluissa SFV-miR124 lisääntyi normaalisti, kuten odotettua, mutta hiiren aivoihin tämä virus kertyi huomattavasti hitaammin kuin tavallinen SFV. Hermosoluspesifisen mikro-RNA:n liittäminen virukseen siis todellakin vähensi viruksen replikaatiota aivoissa ja myös kudostuhoa. Tässä artikkelissa osoitetaan, kuinka viruksia muokkaamalla mikro-RNA:ta hyväksi käyttäen voidaan niiden kudoshakuisuutta muuttaa. Tämänkaltaiselle tohtoroinnille on paljonkin sovellusalueita mm. elävien virusten rokotekehityksessä ja kohdennettaessa syöpäsoluja tuhoava virus mahdollisimman spesifisesti tuumoriin.

Attenuation of Semliki Forest Virus Neurovirulence by Micro-RNA-mediated Detargeting.

Ylösmäki E, Martikainen M, Hinkkanen A, Saksela K. J Virol. 2012 Oct 17. [Epub ahead of print]

Kromosomitranslokaatioiden tietokanta paljastaa aortankaaren ja aivojen aneurysmien geenitaustaa

Teppo Varilon johtaman tutkimusryhmän artikkeli Journal of Medical Genetics lehdessä kuvaa uuden arvokkaan tietokannan (National Registry of Reciprocal Balanced Translocations and Inversions in Finland) luomisen, ja sen käytön tunnistamaan monitekijäisten tautien geneettistä taustaa. Tietokanta on tulos kolmen vuoden tiedonkeruusta: tutkijat keräsivät kaikista suomalaisista kliinisen genetiikan yksiköistä ja laboratorioista tiedot yhteensä 2575 henkilöstä, joiden tiedetään kantavan balansoitua eli tasapainoista translokaatiota. Näille kromosomin uudelleenjärjestymille on tyypillistä se, että geneettinen materiaali ei lisäänny eikä vähene, vaan kahden kromosomin palat vaihtavat paikkaa toistensa kanssa. Usein tällaiset muutokset eivät aiheuta synnynnäisiä tauteja, mutta tutkijoiden hypoteesi on, että niiden ilmiasut voivat liittyä myöhäisalkuisiin taudinkuviin, sillä palasten katkoskohdissa sijaitsevat geenit voivat häiriintyä.

Henkilöistä, joilta uudelleenjärjestymät oli löydetty, kerättiin geneettisen tiedon ohella myös sairaushistoria. Mikäli tiettyjä sairauksia esiintyy muita useammin tiettyjen translokaatioiden yhteydessä,  on mahdollista että katkoskohdassa sijaitsee sairaudelle altistava geeni. Tutkijat aikovat selvittää translokaatioiden tarkat katkoskohdat, käyttäen uuden sukupolven sekvensointimenetelmiä.  Näin uudelleenjärjestymän vaikutus paikallisiin geeneihin voidaan selvittää.

Tutkijat havainnollistivat tietokannan arvokkuutta yhdellä tapausselostuksella. Eräässä perheessä, rutiininomaisessa raskaudenaikaisessa sikiön ultraäänitutkimuksessa oli havaittu aortan kaaren rakenteen poikkeavuus. Sikiöllä todettiin kromosomaalinen poikkeavuus, ja hänen vanhemmallaan balansoitu translokaatio. Tutkijat havaitsivat sairaushistoriaa analysoidessaan, että tämä vanhempi ja moni hänen sukulaisistaan oli sairastunut joko aortankaaren tai aivojen aneurysmaan, mikä nosti kysymyksen, onko havaitulla translokaatiolla ja aneurysma-alttiudella yhteys. Kun katkoskohta määritettiin tarkasti, todettiin siinä olevan geenin, neurotriminin, katkeavan kesken. Koska aiemmissa tutkimuksissa oli epäilty saman geenialueen olevan aivojen ja aortan aneurysmille altistava, tutkijat ehdottavat että neurotrimin olisi ehdokasgeeni tälle sairaudelle.  

Kansallinen rekisteri, josta ilmenee tarkat kromosomien katkoskohdat ja niiden kantajien ilmiasut, on arvokas työkalu tutkijoille ja lääkäreille, jotka etsivät potilaidensa sairauksille tarkkaa diagnoosia. Se auttaa paitsi potilaiden tautien hoidossa, myös riskiryhmien tunnistamisessa, kun oireettomat kantajat riskisuvuissa voidaan tarvittaessa tunnistaa. Aneurysmien ennakoiva hoito voi olla hengen pelastava. Tietokanta on tarkoitettu avoimeksi lääkärien ja tutkijoiden käyttöön.

Luukkonen TM, Pöyhönen M, Palotie A, Ellonen P, Lagström S, Lee JH, Terwilliger JD, Salonen R, Varilo T. A balanced translocation truncates Neurotrimin in a family with intracranial and thoracic aortic aneurysm. J Med Genet 2012; 49:621-9.

Abstract

Tulehdusmittarit ennustavat sydäninfarktia, ehkä…

Kansainvälinen konsortio Emerging risk factor collaboration on kerännyt kliiniset
tiedot yli kahdesta miljoonasta potilaasta, joista oli tietoja 125 prospektiivisessa
tutkimuksessa. Tämän valtavan potilasmateriaalin megatietojen avulla on löydetty
aiemmin tuntemattomia, suurempia ja pienempiä sydäninfarktin riskitekijöitä. Nyt
mega-analyysi iski tulehduksen ja verisuonitautien yhteyteen.

New England of Medicinen artikkelissa (Kaptogene ym. NEJM 367:1310-20, 2012)
kysyttiin, onko korkea CRP- tai fibrinogeenitaso riski verisuonitaudille. Artikkelissa oli
82 tekijännimeä ja 310 yhteistyökumppania. Siinä yhdistettiin tiedot 52
prospektiivista tutkimuksesta, joissa oli yhteensä 246,669 potilasta. Helsingin
yliopistosta mukana tässä työssä olivat Reijo Tilvis ja Timo Strandberg.

Korkean LDL-arvon ja verisuonitaudin riskiä verrattiin tunnettuihin riskitekijöihin kuten
ikä, sukupuoli, tupakointi, verenpaine, diabetes jne. Sen jälkeen katsottiin, mitä
yleisesti käytetyt tulehdusmittarit, CRP ja fibrinogeeni, kertoisivat lisäriskistä.
Vastaus on kyllä, mutta vähäisessä määrin. Keskiriskin 13199 potilaasta 30 olisi
hyötynyt, jos statiinilääkitys olisi aloitettu nykyisten hoitosuositusten lisäksi korkean
CRP- tai fibrinogeenitason perusteella.

Ajatus sepelvaltimotaudin tulehduksellisesta etiologiasta on suomalaista perua. Yli
20 vuotta sitten Ville Valtonen osoitti karieksen ja sepelvaltimotaudin yhteyden.
Pekka Saikku taas esitti klamydiainfektion lisäävän sydäninfarktin riskiä. NEJM:n
tutkimus kannustaakin harkitsemaan statiinilääkitystä potilailla, joilla on krooninen
bakteeri- tai virusinfektio. Vaikka ero tässä meta-analyysissä oli pieni, kroonisen
infektion hoito saattaa estää verisuonitaudin kehittymistä joillain potilailla.

Emerging risk factor collaboration, Kaptogene et al.
C-reactive protein, fibrinogen, and cardiovascular disease prediction.
New England Journal of Medicine  2012 Oct 4;367(14):1310-20
Abstract