Month: November 2013

Posted on

Mistä solukalvo saa tarvitsemansa kolesterolin?

Reseptorivälitteinen endosytoosi on yksi niistä tavoista, joilla solu säätelee tarvitsemiensa aineiden siirtymistä solun ulkoisesta tilasta solun sisälle. Kyseisen tapahtuman keskeisen merkityksen osoittivat nobelistit Brown ja Goldstein LDL:n (LDL = low-density lipoprotein) reseptorivälitteiselle siirtymiselle solun sisään lähes 30 vuotta sitten. Solujen tarvitsema kolesteroli on pääosin peräisin LDL-reseptorin kautta solun sisään otetusta LDL:stä. LDL-reseptorin puutteellinen toiminta puolestaan johtaa kohonneeseen seerumin kolesterolipitoisuuteen – hyperkolesterolemiaan – ja sen tuomiin seuraamusilmiöihin. Kolesteroli ei suinkaan ole pelkästään haitallinen elimistöllemme, vaan se on aivan välttämätön mm. solukalvojen toiminnalle. Toistaiseksi yksityiskohdat mekanismeista, joilla solun sisään endosytoosilla otetun LDL:n sisältämä kolesteroli siirretään solukalvolle, ovat olleet puutteellisesti tunnettuja.

Elina Ikonen työtovereineen ovat tässä työssä käyttäneet fluoresoivaa kolesterolin analogia ja elegantteja solu- ja molekyylibiologian menetelmiä sekä sofistikoitua mikroskopiaa selvittääkseen mekanismeja, joilla LDL-kolesterolin siirtyy elävissä soluissa endosomeista (= endosytoosissa syntyvä rakkula, joka sisältää LDL:n) solukalvolle. LDL:n kolesteroli ei ole vapaata kolesterolia, vaan sen esteröityneitä muotoja. Endosomien kolesteroliesterin hydrolysoi lysosomaalinen hapan lipaasi. Vapaa kolesterolin siirtyminen endosomeista solukalvolle vaatii aktiivista NPC1-proteiinia sekä Rab8-proteiinia ja sen toimivaa GTPaasia. Myös aktiinin ja myosin5b-proteiinin toimintojen todettiin olevan tässä yhteydessä välttämätöntä. Erittäin mielenkiintoinen havainto oli, että endosomeista peräisin oleva kolesteroli siirretään solukalvolle lähelle levymäisiä kiinnitysalueita (engl. focal adhesions), mikä puolestaan säätelee näiden alueiden aktiivisuutta ja sitä kautta solujen liikkuvuutta.

Kohonneen seerumin kolesterolipitoisuuden haitalliset vaikutukset mm. sydän- ja verisuonitautien yhteydessä ovat antaneet kolesterolille turhan huonon maineen. Tämän ja muiden tutkimusten sanoma on kuitenkin täysin selvä: kolesteroli on elimistöllemme aivan välttämätön.

Kanerva K, Uronen RL, Blom T, Li S, Bittman R, Lappalainen P, Peränen J, Raposo G, Ikonen E. LDL Cholesterol Recycles to the Plasma Membrane via a Rab8a-Myosin5b-Actin-Dependent Membrane Transport Route. Dev Cell 27: 249–262, 2013.

Posted on

Kehosi puolustusjoukot tarvitsevat unta

Liian vähäinen yöuni paitsi uuvuttaa, myös saa elimistön immunipuolustuksen tolaltaan.  Tarja Stenbergin (Porkka-Heiskanen) tutkimusryhmä testasi, miten valkosolujen geenien ilmentyminen muuttui, kun terveiden koehenkilöiden kahdeksan tunnin yöunet vaihtuivat neljäksi tunniksi, viitenä peräkkäisenä yönä.

Tutkijat altistivat samat koehenkilöt ensin riittäville ja sitten riittämättömille yöunille. Veren valkosolujen RNAsta tutkittiin eripituisiin unijaksoihin  liittyvät geenien ilmentymiserot. Tutkimusryhmä oli huolella vakioinut ulkoiset muuttujat: tutkittavien ravinto ja päivän aikainen aktiivisuus pyrittiin saamaan mahdollisimman samanlaisiksi, ja heidän toteutuvaa unirytmiään seurattiin jatkuvalla EEG-rekisteröinnillä.

Stenbergin tutkimusryhmä raportoi PloS One lehdessä, tutkija Vilma Ahon johdolla, että riittämätön uni johtaa monimuotoiseen tulehdus- ja immuunivasteen heräämiseen. Lymfosyyttien aktivaatioon liittyvät geeniverkot muuttuivat valvomisen myötä, kuten myös sytokiinit, erityisesti interleukiini-8 ja sen synteesiteihin liittyvät transkriptit.

Tutkimusryhmä validoi löydöksiään myös suomalaisen väestön seurantatutkimusen, FINRISKI:n, aineiston avulla, ja löysi samojen geenituotteiden muuttunutta ilmentymistä henkilöillä, jotka olivat ilmoittaneet yleensä nukkuvansa huonosti. Myös tulehdusmerkkiaine CRP oli koholla sillä väestönosalla, jolla oli univajetta.

Aiemmat tutkimukset ovat viittanneet vähäisen unen olevan terveysriski, ja altistavan mm. lihavuudelle, sydän- ja verisuonisairauksille sekä vanhuustyypin diabetekselle. Stenbergin tutkimusryhmän tulos tuo näille löydöksille molekyylitason pohjaa: vähäunisuuden liittyminen tulehdus- ja immuunivasteen muutoksiin viittaa siihen, että kroonistuessaan nämä voivat myötävaikuttaa sairauksien syntyyn ja etenemiseen. Tutkijat tuovat täten konkreettisia kohteita jatkotutkimuksille unen ja rappeumatautien yhteydestä.

Aho V, Ollila HM, Rantanen V, Kronholm E, Surakka I, van Leeuwen WM, Lehto M, Matikainen S, Ripatti S, Härmä M, Sallinen M, Salomaa V, Jauhiainen M, Alenius H, Paunio T, Porkka-Heiskanen T. Partial sleep restriction activates immune response-related gene expression pathways: experimental and epidemiological studies in humans. PLoS One. 2013; 8:e77184.