Month: April 2014

Posted on

Rasvoittunut sydän – hyvä vai huono merkki

Lipidien kertyminen rasvakudoksen ulkopuolelle, eli ns. ektooppinen rasva on useimmiten patologinen ilmiö. Rasvaa voi kertyä maksaan hepatosyyttien sisään, haimakudokseen ja poikkijuovaiseen lihakseen sekä lihassolun sisäisesti että lihassolujen välitilaan. Nyt myös sydänlihaksen rasvoittumista on alettu tutkimaan. Tutkimustulokset ovat kuitenkin ristiriitaisia. Toisissa tutkimuksissa myokardiumin rasvoittumista on havaittu esimerkiksi lihavuudessa, mutta toisissa ei. Mittaus on myös teknisesti haastava.
Meilahden sairaalan Sydän- ja keuhkokeskuksen lääkärit tutkivat sydänlihaksen rasvoittumista ja sydämen toimintaa potilailla, joilla on dilatoiva kardiomyopatia. Tässä sairaudessa vasen tai molemmat kammiot ovat laajentuneet, ja sydänlihas on toisaalta paksuuntunut, mutta tilavuuteensa nähden seinämä on ohut. Vasemman kammion toiminta on merkittävästi vähentynyt. Histopatologisesti sydänlihassolut ovat hypertrofioituneet, soluja on kuollut ja paikalle on kehittynyt fibroosia. Syytä dilatoivalle kardiomyopatialle ei tiedetä.
Voisi olettaa, että näin voimakkaasti muuttunut sydämen koostumus aiheuttaisi muutoksia myös sydänlihaksen rasvoittumisessa. Koska muissa ektooppisissa kudoksissa ongelmana on liikarasvoittuminen, ensiajatuksena oli, että kardiomyopatiapotilaillakin on liikaa rasvaa sydänlihaksessa. Graner ym. kuitenkin huomasivat oletuksen vastaisesti, että sydänlihaksen triglyseridien määrä oli hyvin pieni, merkitsevästi matalampi kuin terveiden verrokkien. Samanaikaisesti sydäntä ympäröivien epi- ja perikardiaalisten rasvakertymien määrät olivat kardiomyopatiapotilailla merkitsevästi suuremmat kuin verrokeilla.
Tämän yllättävän löydöksen taustalla on todennäköisesti sairastuneiden sydänlihassolujen poikkeava energia-aineenvaihdunta. Sydänlihashan normaaliolosuhteissa käyttää pääpolttoaineenaan rasvahappoja. Sydänlihas ei juuri itse pysty rasvaa muodostamaan, joten se on ulkopuolelta tulevien rasvahappojen varassa. Dilatoivan kardiomyopatian tapauksessa on mahdollista, että solujen on ollut välttämätöntä pilkkoa lipidikertymänsä ja käyttää se energiakseen, mutta jostain syystä uuden rasvan kulkeutuminen soluun ei riitä solun energiatarpeen tyydyttämiseen.
Muut tutkimustulokset olivat odotetun kaltaisia: sydän oli vajaatoimintainen ja kardiomyopatiapotilailla oli verrokkeja enemmän insuliiniresistenssiä. Uudet tutkimustulokset sydänlihaksen rasvavajeesta vaikuttivat hyvin selviltä, ja innostavat varmasti tutkijoita selvittämään solutason mekanismeja tarkemmin.

Heart. 2014 Apr 24.
Cardiac steatosis in patients with dilated cardiomyopathy.
Granér M, Pentikäinen MO, Nyman K, Siren R, Lundbom J, Hakkarainen A, Lauerma K, Lundbom N, Nieminen MS, Petzold M, Taskinen MR.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24763492?dopt=Abstract

Posted on

Haiman saarekkeiden β-solujen kasvua ja hengissä pysymistä edistävä proteiini löytyi

Kaikille diabeteksen muodoille on yhteistä haiman saarekesolujen toiminnan häiriö, erityisesti β−solujen tuho, mikä johtaa insuliinivajeeseen. Saarekesolujen määrä lisääntyy nopeasti varhaislapsuudessa, ja aikuisena niiden määrä pysyy normaalisti vakiona. Mart Saarma johtama tutkijajoukko löysi jokunen vuosi sitten mesenkefaalisen astrosyyttiperäisen neurotrofisen tekijän elin MANF:in. Se pitää hengissä dopamiinisia hermosoluja paremmin kuin mikään muu proteiini. Nyt he poistivat MANF:n hiireltä. Dopamiinisolut eivät olleet tästä moksiskaan, mutta hiirille kehittyi diabetes ja eläimet piti lopetaan keskimäärin 10-viikkoisina. Näiden poistogeenisten hiirten haiman saarekkeet olivat pieniä ja niissä oli vain vähäinen määrä β-soluja, mutta α-solujen määrä oli normaali. Sikiöaikana β-solujen määrä oli normaali ja ero tuli näkyviin ensimmäisten elinviikkojen aikana, jolloin β-solujen kasvutahti on nopeimmillaan. Haiman β-soluviljelmissä MANF lisäsikin soluproliferaatiota. Tämän vaikutuksen lisäksi MANF suojasi β-soluja kokeellisessa mallissa, jossa hiirille aiheutettiin diabetes streptozotosiinilla.

MANF ei ole ainoa proteiini, joka on kytketty β-solujen proliferaatioon. Siihen vaikuttavat mm. insuliinin kaltaiset kasvutekijät, glukagonin kaltainen peptide 1, kasvuhormoni ja prolaktiini. Se on kuitenkin näiden joukossa erityisen lupaava lääkekandidaatti, koska poistogeenisistä hiiristä ei löytynyt muuta vikaa kuin β-solujen puutos. Tämän perusteella diabeteksen hoito MANF:lla vaikuttaisi todennäköisesti sangen spesifisti haimaan. MANF:in vaikutusmekanismi tunnetaan vasta osin, mutta yksi varma kohde on proteiinien laskostumisen häiriintyminen solujen stressissä (unfolded protein response, UPR). Vaikka MANF:ia tehdään monessa elimessä, β-solujen stressin sietokyky on kehno ja sen takia MANF:in puute vaikuttaa nimenomaan näihin soluihin.

Maria Lindahl, Tatiana Danilova, Erik Palm, Päivi Lindholm, Vootele Vöikar, Elina Hakonen, Jarkko Ustinov, Jaan-Olle Andressoo, Brandon K. Harvey, Timo Otonkoski, Jari Rossi, and Mart Saarma. MANF Is Indispensable for the Proliferation and Survival of Pancreatic β Cells. Cell Reports, 2014 http://dx.doi.org/10.1016/j.celrep.2014.03.023

Posted on

Rasvamaksa ei ole yksityisasiasi – ainakaan jos olet suostunut elinluovuttajaksi

Jopa viidesosalla maailman asukkaista on maksassaan liikaa rasvaa, mistä voi syyttää nykyelintapojen ja lajinkehityksen myötä kehittyneiden aineenvaihdunnan ominaisuuksien huonoa yhteensopivuutta. Rasvoittuminen huonontaa elimen toimintakykyä, ja johtaa useisiin aineenvaihdunnallisiin lisäongelmiin, kuten verensokerin ja kolesterolin nousuun. Kyseessä on siis todellinen kansojenterveysongelma. Kun rasvaa kertyy maksaan paljon, puhutaan sairaudesta nimeltä “alkoholin käyttöön liittymätön rasvamaksatauti” (non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD).

Harva tulee ajatelleeksi, että NAFLD voi vaikuttaa oman elämänkaaren lisäksi myös kuoleman jälkeiseen elämään – ainakin mikäli on suostunut elimenluovuttajaksi.  Jos luovuttajan maksa on rasvainen, lisääntyy todennäköisyys, että elimen vastaanottajan elimistö hylkii siirrännäistä. Luovuttajan NAFLD siis lisää siirtoon liittyvien ongelmien riskiä.  Elinsiirtojen, luovutusmaksojen tarpeen ja NAFLD:n yleistyessä, yhä useammin luovuttajan maksa on rasvainen.

Prof Hannele Yki-Järvisen johtamassa tutkimuksessa, joka julkaistiin  Hepatology Research lehdessä, selvitettiin 112 henkilön maksan koko ja rasvaisuus, käyttämällä tarkkaa protoni-magneettiresonanssispektrometriamenetelmää. Noin puolella tutkimushenkilöistä oli NAFLD. Ryhmä toteaa, että kliinisessä käytössä olevalla magneettikuvauksella maksan koon selvittäminen on työlästä ja vaikeaa.  Yki-Järvisen tutkimusryhmä totesi että maksan rasvaisuus ja henkilön kehon koko ovat itsenäisiä maksan kokoa määritteleviä tekijöitä. Ryhmä kehitti laskennallisen työkalun, jolla nämä tekijät huomioimalla voidaan laskea maksan koko. Kuvattua menetelmää käyttämällä tavalliseen magneettikuvaukseen lisätty lyhyt lisäkuvaus mahdollistaa sekä maksan rasvaisuuden mittauksen että elimen koon arvioimisen.

Tutkimuksen tulokset mahdollistavat elämänaikaisen maksan koon määrittämisen aiempaa tarkemmin,  ja tarjoavat uuden työkalun maksasiirrännäisen laadun tutkimukseen ennen elimensiirtoa.

Bian H, Hakkarainen A, Zhou Y, Lundbom N, Olkkonen VM, Yki-Järvinen H. Impact of NAFLD on liver volume in humans. Hepatol Res. 2014 Apr 4. doi: 10.1111/hepr.12338. [Epub ahead of print]