University of Helsinki
Progressiiviset myoklonusepilepsiat (PME) ovat kliinisesti ja geneettisesti heterogeenisia sairauksia, joiden taudinkuvaan kuuluu vaikea etenevä myoklooninen kohtausoireisto. Useat PME-alatyypit kuuluvat suomalaiseen tautiperintöön ja niiden väistyvästi periytyvät aiheuttajageenit on tunnistettu jo hyvän aikaa sitten. Valtaosalla suomalaisista potilaista PME:n etiologia siis on tiedossa. Maailmanlaajuisesti tilanne on kuitenkin toinen.
Anna-Elina Lehesjoki on tehnyt pitkäjänteistä työtä PME:n genetiikan ja patofysiologian parissa. Selvitettyään Suomessa esiintyvien tautimuotojen salat hän on päättänyt selvittää muunkin maailman tapaukset. Nature Genetics lehdessä nyt ilmestynyt viikon julkaisu perustuu 84 enimmäkseen sporadisen potilaan eksomisekvensointiin. Ilmeinen aiheuttajamutaatio löytyi 26 tapauksessa (31%). Merkittävin löytö oli peräti 11 potilaalta löytynyt sama pistemutaatio KCNC1 geenissä, jota ei aiemmin ole yhdistetty mihinkään sairauteen. Mutaatio oli ilmeisesti syntynyt de novo kaikissa tapauksissa. Tämän spesifin mutaation ilmaantuvuudeksi arvioidaan 1:5700000 hedelmöitystä, eli Suomessa riski olisi nykyisen syntyvyyden mukaan kutakuinkin 1 tapaus / 90 vuotta ja koko ihmiskunnassa potilaita voisi olla muutamia satoja.
Aiemmin tunnistetut PME-geenit liittyvät lähinnä lysosomien toimintaan. Onkin hyvin mielenkiintoista, että KCNC1 koodaa solukalvon kaliumkanavaproteiinia. Tutkijaryhmä osoittaa kauniisti nyt löydetyn Arg320His mutaation dominantin luonteen; kun sammakon munasolussa ilmennettiin 50% normaalia ja 50% mutatoitunutta proteiinia, saatiin aikaan 80% häiriö solukalvon elektro-fysiologisissa ominaisuuksissa.
Tämä tutkimus on jälleen yksi esimerkki siitä, miten uudet sekvensointi-mahdollisuudet edistävät sairausmekanismien ymmärtämistä ja sen kautta antavat toivoa spesifisten hoitokeinojen kehittämiselle. Kliinisesti identtisen sairauden takana voi yhtä hyvin olla lysosomaalinen kertymä kuin solukalvon ionikanavan häiriö. Täsmälääkkeen kehittämisen kannalta tilanteet ovat kuitenkin hyvin erilaiset. Ionikanavathan ovat tunnetusti kiitollisia lääkehoidon kohteita. Vaikka PME on yksilötasolla kammottava sairaus, on sen kansanterveydellinen merkitys pieni. Haaste on sama kuin muissakin harvinaissairauksissa, joiden syntymekanismit on opittu ymmärtämään. Strategia lääkekehittelylle saattaa olla selkeä, mutta mistä löytyvät resurssit sen toteuttamiseen, jos hoidettavia potilaita on vain kourallinen?
Muona M, Berkovic SF, Dibbens LM, Oliver KL, Maljevic S, Bayly MA, Joensuu T, Canafoglia L, Franceschetti S, Michelucci R, Markkinen S, Heron SE, Hildebrand MS, Andermann E, Andermann F, Gambardella A, Tinuper P, Licchetta L, Scheffer IE, Criscuolo C, Filla A, Ferlazzo E, Ahmad J, Ahmad A, Baykan B, Said E, Topcu M, Riguzzi P, King MD, Ozkara C, Andrade DM, Engelsen BA, Crespel A, Lindenau M, Lohmann E, Saletti V, Massano J, Privitera M, Espay AJ, Kauffmann B, Duchowny M, Møller RS, Straussberg R, Afawi Z, Ben-Zeev B, Samocha KE, Daly MJ, Petrou S, Lerche H, Palotie A, Lehesjoki AE. A recurrent de novo mutation in KCNC1 causes progressive myoclonus epilepsy. Nat Genet. 2014 Nov 17. doi: 10.1038/ng.3144. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 25401298.