Author: Ari P Ristimäki

Posted on

Leukemiatutkimus etenee vauhdilla – uusia mutaatioita ja potentiaalisia hoidon kohteita

Solunsisäinen viestintä säätelee geenien luentaa ja näin mm. solujen erilaistumista, jakautumisaktiivisuutta ja kuolemaa. Leukemiassa mm. PI3K-AKT ja STAT välitteiset signaalireitit säätelevät kasvua lisääviä ominaisuuksia ja solukuolemaa estäviä mekanismeja. Eräät leukemiat voivat myös aiheuttaa immuunivälitteistä sytopeniaa ja muita autoimmuunisairauksia. Uuden sukupolven sekvensointimenetelmät (NGS) ovat osoittautuneet erityisen hyödyllisiksi tutkittaessa leukemioiden somaattisia mutaatioita, joita on mahdollista käyttää täsmähoidon kohteina. Satu Mustjoen johtama ryhmä julkaisi viime vuonna työn (Koskela ym. N Engl J Med. 2012 May 17;366(20):1905-13), jossa hyödynnettiin NGS teknologiaa ja havaittiin STAT3 mutaatioita 40%:ssa (31/77) tapauksista tietyssä T-soluleukemian alatyypissä (T-cell large granular lymphocytic leukemia, T-LGL). Kaikki mutaatiot osuivat kohtaan (SH2 domein), joka on vastuussa tämän signaalimolekyylin dimerisaatiosta ja aktivaatiosta. STAT3 mutatoituneilla potilailla oli enemmän sytopeniaa (neutropeniaa) ja nivelreumaa kuin ei-mutatoituneita, vahvistaen näin löydön kliinistä merkitystä. Jerez ym. (Blood. 2012 Oct 11;120(15):3048-57) julkaisivat kunnioitusta herättävän laajan materiaalin tästä harvinaisesta leukemian alatyypistä, jossa STAT3 SH2 alueen mutaatioita löytyi 28%:ssa (33/120) T-LGL taudissa ja 30%:ssa (15/50) saman taudin NK-solu alatyyppiä (NK-LGL). Myös tässä työssä oli vahva panostus em. Suomalaisen työryhmän osalta. STAT proteiinien rooli on saanut lisävahvistusta Mustjoen ryhmän työn ansiosta LGL taudissa. STAT3 mutaationegatiivisia LGL näytteitä tutkittaessa löytyi mutaatioita STAT5b geenistä, jotka jälleen paikantuivat SH2 alueelle aktivoiden tämän signaalivälittäjän (Rajala ym. Blood. 2013 May 30;121(22):4541-50). Mutaatio on harvinainen (2%), mutta taudin kulku erityisen aggressiivinen. Mutatoituneiden STAT proteiinien merkitys näiden leukemioiden kantasoluissa, taudin progressiossa ja mahdollisina hoidon kohteina on aktiivisen tutkimuksen kohteena (Rajala ja Mustjoki. Oncotarget. 2013 Jun;4(6):808-9).

Rajala HL, Mustjoki S. STAT5b in LGL leukemia – a novel therapeutic target?
Oncotarget. 2013 Jun;4(6):808-9.

Rajala HL, Eldfors S, Kuusanmäki H, van Adrichem AJ, Olson T, Lagström S, Andersson EI, Jerez A, Clemente MJ, Yan Y, Zhang D, Awwad A, Ellonen P, Kallioniemi O, Wennerberg K, Porkka K, Maciejewski JP, Loughran TP Jr, Heckman C, Mustjoki S. Discovery of somatic STAT5b mutations in large granular lymphocytic leukemia. Blood. 2013 May 30;121(22):4541-50.

Posted on

Lääkeaineinteraktioiden ymmärtäminen auttaa välttämään lääkeaineiden sivuvaikutuksia

Lääkeaineiden imeytymiseen vaikuttavat proteiinit ja lääkeaineita metaboloivat entsyymit ovat keskeisessä roolissa lääkkeiden tehoa ja sivuvaikutuksia tutkittaessa. Vaikka näitä voidaan mallintaa in vitro olosuhteissa, ovat kliiniset lääkeainekokeet keskeisessä asemassa tutkittaessa lääkeaineinteraktioita ja edellä mainittujen mekanismien yhteisvaikutuksia. Tällaisten tutkimusasetelmien ansiosta voidaan välttää tiettyjen lääkkeiden yhteisannostelua, nostaa annosta riittävän tehon saavuttamiseksi tai vähentää annostusta sivuvaikutusten välttämiseksi. Akateemisen farmakologisen tutkimuksen tärkeä tehtävä on tutkia erityisesti sellaisten lääkeaineiden interaktioita, johon lääketeollisuus ei tartu, kuten on usein asianlaita patenttisuojasta vapautuneiden lääkeaineiden osalta.

Farmakogenetiikka tutkii perintötekijöiden merkitystä lääkeaineiden tehoon ja turvallisuuteen. Syöpälääkkeiden osalta tehoon vaikuttavat sekä syöpäkasvaimen geenimuutokset että potilaan oma perimä. Jälkimmäisestä on esimerkkinä mm. suomalaisilta noin 2 % puuttuva geeni, joka vaikuttaa rintasyövän hoidossa käytettävän antiestrogeenisen lääkeaineen aktivaatioon (Suomen Lääkärilehti 20/2013 vsk 68, sivu 1472). Kroonisen myelooisen leukemian ja levinneen gastrointestinaalisen stroomatuumorin hoidossa käytettävän imatinibin tiedetään metaboloituvan pääasiassa CYP3A4 entsyymin vaikutuksesta. Kymmenen koehenkilöä käsittävässä randomisoidussa tutkimuksessa annosteltiin imatinibia ja kolesterolilääke gemfibrotsiiliä. Yllättäen gemfibrotsiili laski imatinibin huippuplasmapitoisuuksia, joka selittyy imeytymiseen vaikuttavien influksisiirtäjäproteiinien (OATP1B1 tai OATP1A2) estolla. Lisäksi se laski CYP2C8 välitteistä imatinibin metaboloitumista N-desmetyyli-imatinibiksi.

Nämä tulokset kuvastavat lääkeainemetabolian ja etenkin lääkeaineinteraktioiden monimutkaisuutta. Yksi interaktio lisää pitkään listaan, joka tulee ottaa huomioon useita lääkkeitä kombinoitaessa, jotta vältytään turhilta sivuvaikutuksilta.

Filppula AM, Tornio A, Niemi M, Neuvonen PJ, Backman JT. Gemfibrozil Impairs Imatinib Absorption, and Inhibits the CYP2C8-mediated Formation of its Main Metabolite.Clin Pharmacol Ther. 2013 May 8. doi: 10.1038/clpt.2013.92. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 23657159.

Posted on

Geenitestauksen psykososiaaliset vaikutukset

Aktan-Collan K, Kääriäinen H, Järvinen H, Peltomäki P, Pylvänäinen K, Mecklin JP, Haukkala A. Psychosocial consequences of predictive genetic testing for Lynch syndrome and associations to surveillance behaviour in a 7-year follow-up study. Fam Cancer. 2013 Mar 20. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 23512527.

Lynchin syndrooma (perinnöllinen ei-polypoottinen kolorektaalisyöpä, HNPCC) on yleisin periytyvä suolistosyöpä (1-5% kaikista kolorektaalisyöpä potilaista). DNA-korjausentsyymien MLH1 ja MSH2 mutaatiot ovat tavallisin taustalta löytyvä taudin syy. Mutaation omaava henkilö sairastuu kolorektaalisyöpään keskimäärin 20 vuotta aiemmin kuin muu osa väestöä, ja myös mm. kohdun runko-osan ja mahalaukun syövät ovat yleisempiä mutaatioiden kantajilla. Aina kun alle 50 vuotias henkilö sairastuu kolorektaalisyöpään, tulisi harkita mutaatiotutkimuksia.

Lynchin syndrooma sukujen tunnistaminen on olennainen osa perinnöllisten syöpien ehkäisyä, koska vain näin voidaan mutaation kantajat tunnistaa ja saattaa seurannan piiriin. Kun potilaan geenivirhe on paikannettu, voidaan riskihenkilöille tarjota perinnöllisyysneuvontaa ja geenitestimahdollisuutta. Geenimuutoksen kantajille voidaan puolestaan tarjota kolonoskopiaseurantaa, joka vähentää suolistosyövän ilmaantuvuutta ja kuolleisuutta (Järvinen HJ ym. J Clin Oncol. 2009 27:4793-7). Toiminnan hyöty perustuu myös siihen, että mutaatiovapaat henkilöt voidaan vapauttaa turhista seurantatutkimuksista. Tässä tutkimuksessa on selvitetty, millaisia psykososiaalisia vaikutuksia testaaminen aiheuttaa mutaatiopositiivisissa ja negatiivisissa henkilöissä. Tämän nimenomaisen tutkimuksen ansiot ovat suhteellisen suuri kyselytutkimukseen osallistuneiden määrä (62 mutaation kantajaa ja 146 ei-mutatoitunutta henkilöä) ja toistaiseksi pisin julkaistu tutkimusaika (seitsemän vuotta).

Mutaation kantajat olivat huolestuneempia syöpäriskistä, mutta aliarvioivat sen merkitystä. Tämä ei onneksi vaikuttanut heidän halukkuuteensa osallistua kolonoskopiaseurantaan. Itse asiassa kaikki mutaation kantajat kolonoskopoitiin, joskin osalla (17%) suositeltu kolmen vuoden seurantaintervalli ylittyi. Ainoa parametri, joka ennusti seurannan ei-optimaalista toteutumista liittyi kuoleman pelkoon yksi kuukausi geenitestin jälkeen. Ei-mutatoituneilla henkilöillä tyytyväisyys testin tekemiseen oli suurempi, joskin he olivat epäilevämpiä testin validiteetin suhteen. Itse asiassa näistäkin henkilöistä 16% päätyi kolonoskopiaan, ja tämä oli suositumpaa niiden henkilöiden keskuudessa, jotka epäilivät geenitestin osuvuutta. Koko seuranta-ajan sekä mutaation kantajat että ei-mutatoituneet olivat erittäin tyytyväisiä siihen, että olivat testiin osallistuneet, joka oli seitsemän vuoden kohdalla 96% (ei-mutatoituneet) ja 89% (mutaation kantajat). Ehkä hieman yllättävää oli se, ettei kukaan vastanneista ilmoittanut käyttäneensä psykologista/psykiatrista tukea. Tämä saattaa ilmentää Lynchin syndroomaan liittyvää seurannan ja hoidon tehokkuutta.

Posted on

Rekisteritietojen avulla uusien periytyvien syöpätautien jäljille

Yksi Suomen lääketieteellisen tutkimuksen vahvuuksista perustuu kansallisiin rekistereihin ja niiden hyödyntämiseen. Rekisteritietojen tarkkuus ja luotettavuus on kansainvälistä huippua. Suomen Syöpärekisteri ylläpitää tietokantaa kaikista Suomessa vuodesta 1953 alkaen todetuista syöpätapauksista, ja yhdistämällä näitä tietoja muihin rekistereihin, voidaan saada uutta tietoa syöpätautien syistä ja seurauksista maassamme. Koska Suomen väestö on geneettisesti epätavallisen homogeeninen, edesauttaa tämä seikka uusien perinnöllisten tautien tunnistamista.

Kaasinen ym. ovat hyödyntäneet oivallisesti Syöpärekisterin tietoja 878593 syöpäpotilaasta vuosilta 1953-2011. Yhdistämällä potilastietoja väestörekisteritietoihin (synnyinpaikka ja sukunimi), on pyritty löytämään samaan sukuun assosioituvia syöpätauteja. Cluster score –analyysiä hyödyntäen löydettiin 25910 sukunimi/synnyinpaikka ryhmää, joilla todettiin 183 erilaista syöpätautia joko kohde-elimen tai morfologisen diagnoosin suhteen. Jo tunnettujen perinnöllisten syöpäsyndroomien (Von Hippel-Lindau syndrooma ja MEN-2) lisäksi tunnistettiin voimakas sukuassosiaatio kaposin sarkoomalle. Sukulaisuussuhteet varmistettiin, ja seitsemän syndromaattiseksi sopivaa sukua tunnistettiin Länsi-Suomesta.

Kaposin sarkooma syntyy ihmisen herpes virus 8:n (HHV-8 tai Kaposin sarkoomaan liittyvä herpesvirus) infektoidessa lymfa- tai verisuonten endoteelisoluja tai niiden kantasoluja. Sitä esiintyy erityisesti AIDS-potilailla, mutta myös elinsiirtopotilailla ja muilla immunosuppressoiduilla potilailla. Tässä tutkimuksessa ei todettu eroa HHV-8 seropositiivisuuden suhteen Länsi- ja Itä-Suomalaisten välillä.

Kaposin sarkooman on osoitettu aikaisemmin assosioituvan immuunijärjestelmään liittyviin geneettisiin variantteihin, mutta varsinaista taudille altistavaa mutaatiota ei ole löytynyt. Jatkotutkimusten avulla pyritään selvittämään, löytyykö suomalaisesta väestöstä ensimmäinen Kaposin sarkoomaan johtava geenimutaatio.

Kaasinen E, Aavikko M, Vahteristo P, Patama T, Li Y, Saarinen S, Kilpivaara O, Pitkänen E, Knekt P, Laaksonen M, Artama M, Lehtonen R, Aaltonen LA, Pukkala E. Nationwide registry-based analysis of cancer clustering detects strong familial occurrence of kaposi sarcoma. PLoS One. 2013;8(1):e55209. doi: 10.1371/journal.pone.0055209.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23365693