University of Helsinki
Solunsisäinen viestintä säätelee geenien luentaa ja näin mm. solujen erilaistumista, jakautumisaktiivisuutta ja kuolemaa. Leukemiassa mm. PI3K-AKT ja STAT välitteiset signaalireitit säätelevät kasvua lisääviä ominaisuuksia ja solukuolemaa estäviä mekanismeja. Eräät leukemiat voivat myös aiheuttaa immuunivälitteistä sytopeniaa ja muita autoimmuunisairauksia. Uuden sukupolven sekvensointimenetelmät (NGS) ovat osoittautuneet erityisen hyödyllisiksi tutkittaessa leukemioiden somaattisia mutaatioita, joita on mahdollista käyttää täsmähoidon kohteina. Satu Mustjoen johtama ryhmä julkaisi viime vuonna työn (Koskela ym. N Engl J Med. 2012 May 17;366(20):1905-13), jossa hyödynnettiin NGS teknologiaa ja havaittiin STAT3 mutaatioita 40%:ssa (31/77) tapauksista tietyssä T-soluleukemian alatyypissä (T-cell large granular lymphocytic leukemia, T-LGL). Kaikki mutaatiot osuivat kohtaan (SH2 domein), joka on vastuussa tämän signaalimolekyylin dimerisaatiosta ja aktivaatiosta. STAT3 mutatoituneilla potilailla oli enemmän sytopeniaa (neutropeniaa) ja nivelreumaa kuin ei-mutatoituneita, vahvistaen näin löydön kliinistä merkitystä. Jerez ym. (Blood. 2012 Oct 11;120(15):3048-57) julkaisivat kunnioitusta herättävän laajan materiaalin tästä harvinaisesta leukemian alatyypistä, jossa STAT3 SH2 alueen mutaatioita löytyi 28%:ssa (33/120) T-LGL taudissa ja 30%:ssa (15/50) saman taudin NK-solu alatyyppiä (NK-LGL). Myös tässä työssä oli vahva panostus em. Suomalaisen työryhmän osalta. STAT proteiinien rooli on saanut lisävahvistusta Mustjoen ryhmän työn ansiosta LGL taudissa. STAT3 mutaationegatiivisia LGL näytteitä tutkittaessa löytyi mutaatioita STAT5b geenistä, jotka jälleen paikantuivat SH2 alueelle aktivoiden tämän signaalivälittäjän (Rajala ym. Blood. 2013 May 30;121(22):4541-50). Mutaatio on harvinainen (2%), mutta taudin kulku erityisen aggressiivinen. Mutatoituneiden STAT proteiinien merkitys näiden leukemioiden kantasoluissa, taudin progressiossa ja mahdollisina hoidon kohteina on aktiivisen tutkimuksen kohteena (Rajala ja Mustjoki. Oncotarget. 2013 Jun;4(6):808-9).
Rajala HL, Mustjoki S. STAT5b in LGL leukemia – a novel therapeutic target?
Oncotarget. 2013 Jun;4(6):808-9.
Rajala HL, Eldfors S, Kuusanmäki H, van Adrichem AJ, Olson T, Lagström S, Andersson EI, Jerez A, Clemente MJ, Yan Y, Zhang D, Awwad A, Ellonen P, Kallioniemi O, Wennerberg K, Porkka K, Maciejewski JP, Loughran TP Jr, Heckman C, Mustjoki S. Discovery of somatic STAT5b mutations in large granular lymphocytic leukemia. Blood. 2013 May 30;121(22):4541-50.