Author: Anu E Wartiovaara

Posted on

Rasvamaksa ei ole yksityisasiasi – ainakaan jos olet suostunut elinluovuttajaksi

Jopa viidesosalla maailman asukkaista on maksassaan liikaa rasvaa, mistä voi syyttää nykyelintapojen ja lajinkehityksen myötä kehittyneiden aineenvaihdunnan ominaisuuksien huonoa yhteensopivuutta. Rasvoittuminen huonontaa elimen toimintakykyä, ja johtaa useisiin aineenvaihdunnallisiin lisäongelmiin, kuten verensokerin ja kolesterolin nousuun. Kyseessä on siis todellinen kansojenterveysongelma. Kun rasvaa kertyy maksaan paljon, puhutaan sairaudesta nimeltä “alkoholin käyttöön liittymätön rasvamaksatauti” (non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD).

Harva tulee ajatelleeksi, että NAFLD voi vaikuttaa oman elämänkaaren lisäksi myös kuoleman jälkeiseen elämään – ainakin mikäli on suostunut elimenluovuttajaksi.  Jos luovuttajan maksa on rasvainen, lisääntyy todennäköisyys, että elimen vastaanottajan elimistö hylkii siirrännäistä. Luovuttajan NAFLD siis lisää siirtoon liittyvien ongelmien riskiä.  Elinsiirtojen, luovutusmaksojen tarpeen ja NAFLD:n yleistyessä, yhä useammin luovuttajan maksa on rasvainen.

Prof Hannele Yki-Järvisen johtamassa tutkimuksessa, joka julkaistiin  Hepatology Research lehdessä, selvitettiin 112 henkilön maksan koko ja rasvaisuus, käyttämällä tarkkaa protoni-magneettiresonanssispektrometriamenetelmää. Noin puolella tutkimushenkilöistä oli NAFLD. Ryhmä toteaa, että kliinisessä käytössä olevalla magneettikuvauksella maksan koon selvittäminen on työlästä ja vaikeaa.  Yki-Järvisen tutkimusryhmä totesi että maksan rasvaisuus ja henkilön kehon koko ovat itsenäisiä maksan kokoa määritteleviä tekijöitä. Ryhmä kehitti laskennallisen työkalun, jolla nämä tekijät huomioimalla voidaan laskea maksan koko. Kuvattua menetelmää käyttämällä tavalliseen magneettikuvaukseen lisätty lyhyt lisäkuvaus mahdollistaa sekä maksan rasvaisuuden mittauksen että elimen koon arvioimisen.

Tutkimuksen tulokset mahdollistavat elämänaikaisen maksan koon määrittämisen aiempaa tarkemmin,  ja tarjoavat uuden työkalun maksasiirrännäisen laadun tutkimukseen ennen elimensiirtoa.

Bian H, Hakkarainen A, Zhou Y, Lundbom N, Olkkonen VM, Yki-Järvinen H. Impact of NAFLD on liver volume in humans. Hepatol Res. 2014 Apr 4. doi: 10.1111/hepr.12338. [Epub ahead of print]

 

 

 

 

Posted on

Imusuoniston kehityshäiriö periytyvän turvotussairauden takana

Imusuonisto on verisuoniverkostosta erillinen suoniverkko, jonka tehtävä on säädellä elimistön nestetasapainoa, kuljettaa rasvoja ja osallistua elimistön immuunipuolustukseen. Imusuoniston kehitys on tarkkaan säädelty tapahtuma, mihin liittyy suonien päärunkojen ja niistä haarautuvien suonistojen kehitys ja ohjautuminen paikoilleen. Akatemiaprofessori Kari Alitalon tutkimusryhmä osoitti lukuisissa töissään 2000-luvun molemmin puolin, että suoniston endoteelin kasvutekijä C proteiini (VEGF-C) on imusuoniston kehityksen pääsäätelijä. Mikäli VEGF-C ei toimi, imusuoniston alkusolut eivät löydä paikoilleen, ja imusuoniverkosto ei kehity.

Imusuoniverkoston kehityshäiriöt johtavat nesteen kertymiseen elimistöön, mikä johtaa turvotukseen, lymfedeemaan.  Hennekamin oireyhtymä on yksi näistä peittyvästi periytyvistä harvinaisista sairauksista. Sen oireita ovat alaraajaturvotukset, nesteen kertyminen suolistoon, keuhkoihin ja sydänpussiin, sekä kehitysvammaisuus ja poikkeava kasvojen rakenne. Vuonna 2009 kansainvälinen tutkimusryhmä Raoul Hennekamin johdolla totesi taudin taustalla olevan CCBE1 (collagen and calcium binding egf-domain 1) proteiinia tuottavan geenin virheet. CCBE1:n osoitettiin olevan tärkeä imusuonten kehitykselle, mutta tarkka taudin syntymekanismi jäi tuntemattomaksi.

Nyt Circulation lehdessä julkaistussa työssä Alitalon tutkimusryhmä, tutkija Michael Jeltschin johdolla, käytti hyväksi  tietoa, että CCBE1 geenin virheet johtivat hyvin samantyyppisiin muutoksiin imusuonten kehityksessä kuin VEGF-C:n puutos. Endoteelisoluviljelmiä, geeninsiirtoa ja kudosten tutkimusta käyttäen tutkijat osoittivat, että CCBE1  lisää aktiivisen VEGF-C proteiinin määrää ja sitoutumista reseptoriinsa. CCBE1 ei kuitenkaan näyttänyt itse suoraan sitoutuvan tähän kasvutekijään, vaan se lisäsi VEGF-C:n pikkoutumista ADAMTS3 pilkkojaproteiinin toimesta, jolloin VEGF-C:n esimuodon määrä väheni. Tutkijat myös osoittivat että pilkkoutumattoman esimuodon läsnäolo suoraan häiritsi pilkotun, aktiivisen VEGF-C:n reseptoriin sitoutumista, ja siten imusuonten kehitystä.

Tämä tutkimus osoittaa, että Hennekamin oireyhtymän taustalla oleva imusuoniston häiriö liittyy CCBE1 proteiinin heikentyneeseen toimintaan, sen seurauksena VEGF-C:n tehottomaan pilkkoutumiseen ja siten imusuoniston kehitys- ja toimintahäiriöön. Tutkijat ehdottavat, että CCBE1 proteiini voisi toimia lääkityksen kohteena, koska sen avulla voidaan säädellä aktiivisen VEGF-C:n määrää.

Jeltsch M1, Jha SK, Tvorogov D, Anisimov A, Leppänen VM, Holopainen T, Kivelä R, Ortega S, Kärpanen T, Alitalo K. CCBE1 Enhances Lymphangiogenesis via ADAMTS3-Mediated VEGF-C Activation. Circulation. 2014 Feb 19. [Epub ahead of print]

Posted on

Eturauhassyövän vaikeusastetta orkestroi yksittäinen DNA-muutos

Geenit muodostavat perimästämme vain pari prosenttia, ja loppua 98% DNA:ta pidettiin vielä äskettäin ”roska-DNA:na” – tärkeiden alueiden väliin jäävänä perimän jättömaana.  Nuo alueet ovat kuitenkin osoittautuneet erittäin tärkeiksi geeniemme säätelyssä. Niille sitoutuvat säätelijäproteiinit määräävät, missä kudoksessa ja milloin geenit ilmentyvät – ne ovat perimän kapellimestareita, jotka määräävät kunkin soittimen sisääntulon ja vaikenemisen, ja siten elimistön orkesterin harmonisen soinnin. Perimän säätelyalueiden rakennevaihtelu selittää lajien ja yksilöiden välistä vaihtelua, ja yhä useampi tautien riskitekijä osoittautuu paikantuvan juuri näille alueille.

Eturauhassyöpä on yleisin pahanlaatuisista kasvaintaudeista. On arvioitu, että periytyvät riskitekijät selittävät jopa 40% eturauhassyöpätapauksista, mutta noiden tekijöiden laatu on ollut hämärän peitossa.  

Jussi Taipaleen tutkimusryhmä yhdessä oululaisen Gong-Hong Wein, ja muiden suomalaisten, ruotsalaisten,  ja kiinalaisten eturauhassyöpätutkijoiden kanssa selvitti, kuinka yksittäinen perimänmuutos RFX6 geenin säätelyalueella vaikuttaa eturauhassyövän etenemiseen, etäpesäkkeiden määrään ja uusiutumisriskiin. Tulokset julkaistiin Nature Genetics lehdessä.

Aiemmin tiedettiin, että geenisäätelijä HOXB13 ilmentyy voimakkaasti eturauhassyövässä, ja liittyy sen aggressiivisuuteen. Lisäksi toiset tutkimukset olivat löytäneet, että yksittäisellä 6q22 kromosomialueella, RFX6 geenin sisäisellä ei-koodittavalla alueella sijaitseva  emäsmuutos rs339331 löytyi usein eturauhassyöpäpotilailta. Tässä DNA-kohdassa tyypillisesti on emäksenä sytosiini, kun taas eturauhassyöpäpotilailla usein tymidiini. RFX6 on säätelytekijä, jonka tuotetta oli aiemmin löydetty vain haiman soluista.

Tutkimusryhmä totesi vakuuttavassa ja mittavassa tutkimusasetelmassa, käyttäen hyväksi monipuolista geenien säätelyalueiden analyysiä, että mikäli rs339331 DNA-kohdassa oli tymidiini, HOXB13 säätelijä sitoutui tähän kohtaan voimakkaasti. Sitoutumisen seurauksena läheisen RFX6 geenin ilmentyminen lisääntyi. Ryhmä löysi RFX6 geenin ilmentyvän eturauhasessa ja kudoksen syövässä. He havaitsivat suomalaisista ja kansainvälisistä potilasaineistoista, että syövän käyttäytyminen oli aggressiivista sellaisilla potilailla, joilla oli rs339331 kohdassa tymidiini. Näissä syövissä myös RFX6 geeni ilmeni vahvasti.

Tutkimusryhmän tulokset selittävät, miksi sekä HOXB13, että rs339331 ovat eturauhassyövän riskitekijöitä – ne säätelevät RFX6:a. Työ avaa tien jatkotutkimuksille, miksi RFX6 on eturauhassyövälle tärkeä. Tulokset ovat tärkeitä syövän ennusteen arvioinnille, ja sen mukaiselle hoidon suunnittelulle.

Huang Q, Whitington T, Gao P, Lindberg JF, Yang Y, Sun J, Väisänen MR, Szulkin R, Annala M, Yan J, Egevad LA, Zhang K, Lin R, Jolma A, Nykter M, Manninen A, Wiklund F, Vaarala MH, Visakorpi T, Xu J, Taipale J, Wei GH. A prostate cancer susceptibility allele at 6q22 increases RFX6 expression by modulating HOXB13 chromatin binding. Nat Genet. 2014 Jan 5.

Posted on

Seeprakalamalli valottaa periytyvän Parkinsonin taudin mekanismeja

Parkinsonin tauti on yleisimpiä hermoston rappeumatauteja, esiintyen jopa 1%:lla väestöstä. Se johtuu aivorungon “substantia nigra” tumakkeen dopamiini-hermosolujen  kuolemasta, ja ensioireiden ilmetessä jopa 80% soluista on jo kuollut.  Mitkä mekanismit johtavat noiden hermosolujen vaurioitumiseen, on vielä paljolti hämärän peitossa. Syistä on saatu vihiä tutkimalla harvinaisia Parkinsonin tautimuotoja, jotka periytyvät suvuissa.

Pink1 on yksi niistä geeneistä, jonka mutaatiot johtavat peittyvästi periytyvään Parkinsonin tautiin. Pink1 valkuaisen tiedetään liittävän fosfori-ryhmiä muihin proteiineihin, ja siten liittyvän solujen toiminnan säätelyyn. Viljellyissä soluissa sen on todettu osallistuvan huonosti toimivien mitokondrioiden hajottamiseen, ylläpitäen solun perusrakenteiden kuntoa.  Pink1:n tarkka toiminta on kuitenkin vielä tuntematon.

Pertti Panulan tutkimusryhmä tutkija Madhusmita Priyadarshinin johdolla raportoi PLoS One lehdessä seeprakalan Pink1 geenin säätelyä. Tutkija liitti Pink1 geenin säätelyalueen merkkigeenin eteen, ja tuotti seeprakalan, joka ilmentää vihreää merkkiainetta niissä soluissa,  joissa Pink1-proteiinia tuotetaan.  Kun näitä Pink1-muuntogeenikaloja käsiteltiin niin, että hapen reaktiiviset yhdisteet lisääntyivät kudoksissa, tutkijat havaitsivat Pink1-säätelyalueen aktivoituvan. Samanlaista aktivaatiota ei nähty, mikäli kala käsiteltiin antioksidanteilla, esimerkiksi glutationilla.  Tutkijat havaitsivat myös, että dopamiinin valmistukseen liittyvän tyrosiini hydroksylaasi 2 -entsyymin ilmeneminen väheni hapen reaktiivisten yhdisteiden lisääntyessä.

Tutkijoiden johtopäätöksenä oli, että Pink1:n toiminta liittyy niihin puolustusmekanismeihin, jotka suojelevat soluja hapen reaktiivisten yhdisteiden aiheuttamilta vaurioilta. Näillä mekanismeilla voi olla merkitystä Pink1:n puutoksen aiheuttamassa Parkinsonin taudissa. Tutkijat ehdottavat, että Pink1:n potentiaalia hoitojen kohteena tulisi tutkia. Tutkimus osoittaa myös, että seeprakala voi antaa arvokasta tietoa ihmisen aikuisiän hermostorappeumasairauksien takana olevien valkuaisten vioista.