Author: Anu E Wartiovaara

Posted on

Kehosi puolustusjoukot tarvitsevat unta

Liian vähäinen yöuni paitsi uuvuttaa, myös saa elimistön immunipuolustuksen tolaltaan.  Tarja Stenbergin (Porkka-Heiskanen) tutkimusryhmä testasi, miten valkosolujen geenien ilmentyminen muuttui, kun terveiden koehenkilöiden kahdeksan tunnin yöunet vaihtuivat neljäksi tunniksi, viitenä peräkkäisenä yönä.

Tutkijat altistivat samat koehenkilöt ensin riittäville ja sitten riittämättömille yöunille. Veren valkosolujen RNAsta tutkittiin eripituisiin unijaksoihin  liittyvät geenien ilmentymiserot. Tutkimusryhmä oli huolella vakioinut ulkoiset muuttujat: tutkittavien ravinto ja päivän aikainen aktiivisuus pyrittiin saamaan mahdollisimman samanlaisiksi, ja heidän toteutuvaa unirytmiään seurattiin jatkuvalla EEG-rekisteröinnillä.

Stenbergin tutkimusryhmä raportoi PloS One lehdessä, tutkija Vilma Ahon johdolla, että riittämätön uni johtaa monimuotoiseen tulehdus- ja immuunivasteen heräämiseen. Lymfosyyttien aktivaatioon liittyvät geeniverkot muuttuivat valvomisen myötä, kuten myös sytokiinit, erityisesti interleukiini-8 ja sen synteesiteihin liittyvät transkriptit.

Tutkimusryhmä validoi löydöksiään myös suomalaisen väestön seurantatutkimusen, FINRISKI:n, aineiston avulla, ja löysi samojen geenituotteiden muuttunutta ilmentymistä henkilöillä, jotka olivat ilmoittaneet yleensä nukkuvansa huonosti. Myös tulehdusmerkkiaine CRP oli koholla sillä väestönosalla, jolla oli univajetta.

Aiemmat tutkimukset ovat viittanneet vähäisen unen olevan terveysriski, ja altistavan mm. lihavuudelle, sydän- ja verisuonisairauksille sekä vanhuustyypin diabetekselle. Stenbergin tutkimusryhmän tulos tuo näille löydöksille molekyylitason pohjaa: vähäunisuuden liittyminen tulehdus- ja immuunivasteen muutoksiin viittaa siihen, että kroonistuessaan nämä voivat myötävaikuttaa sairauksien syntyyn ja etenemiseen. Tutkijat tuovat täten konkreettisia kohteita jatkotutkimuksille unen ja rappeumatautien yhteydestä.

Aho V, Ollila HM, Rantanen V, Kronholm E, Surakka I, van Leeuwen WM, Lehto M, Matikainen S, Ripatti S, Härmä M, Sallinen M, Salomaa V, Jauhiainen M, Alenius H, Paunio T, Porkka-Heiskanen T. Partial sleep restriction activates immune response-related gene expression pathways: experimental and epidemiological studies in humans. PLoS One. 2013; 8:e77184. 

Posted on

Syövän molekyylitason ominaisuuksien mukaan räätälöity kemoterapia akuutin myelooisen leukemian hoitoon: aihetta varovaiseen toiveikkuuteen

Akuutti myelooinen leukemia (AML) on syöpätyyppi, jonka ennuste on yhä huono: 5 vuoden jälkeen eloonjääneitä on 30-40% potilaista. Rutiinihoitona käytetään cytarabiinia (nukleosidi analogi) yhdistettynä topoisomeraasi-II estäjiin.  Usein hoitovaste tälle yhdistelmälle katoaa, ja seuraavista hoidoista on vain vähän apua.

Yksilöllistetty lääketiede, “personalized medicine” hoitolinja ottaisi huomioon syöpäsolun DNA ja RNA-tason profiilin ja solun toiminnalliset ominaisuudet, valiten hoitoon käytettävät lääkeaineet solujen testatun herkkyyden perusteella.

Helsingin lääketieteellisen tiedekunnan, HUSin, Tampereen, Turun ja Bergenin yliopistojen yhteistyönä Suomen Molekyylilääketieteen Instituutin kanssa, tutkija Krister Wennerbergin johdolla, tehtiin tutkimus, jossa AML:aa  sairastavien potilaiden syöpäsolujen herkkyys eri lääkkeille testattiin viljelymaljalla, “ex vivo”, ja hoito suunniteltiin herkkyysprofiilin mukaan. Tutkijat myös analysoivat seurantanäytteitä resistenssin kehittymisen jälkeen, ja etsivät taustalla olevia mekanismeja sekä DNA että RNA-tasolla. 28 luuydin- ja verinäytettä kerättiin AML potilaita, ja solujen vaste testattiin 123 FDA:n hyväksymälle ja 64 kehityksessä olevalle lääkeaineelle.

Tutkijat kykenivät jakamaan AML:n viiteen pääryhmään lääkevasteen perusteella, ja näiden taustalla kyettiin näkemään yhteisiä geenimuutoksia, jotka ajavat syövän kehittymistä ja kasvua. Syövän tyypityksen jälkeen suunniteltiin lääkeaineyhdistelmä, jolla usein saatiin akuutti positiivinen hoitovaste, blastien määrän vähentyminen. Viikkojen jälkeen syöpä kuitenkin uusiutui, ja tutkijat osoittivat ,että vastustuskykyinen solupopulaatio oli klonaalinen, lähtöisin solusta, tai pienestä solujoukosta, jossa tapahtuneet geenimuutokset selittivät resistenssin syntyä.

Tutkijoiden tärkeä löydös oli, että muihin syöpiin hyväksytyillä lääkkeillä voi olla sija AML:n hoidossa, sillä merkittävä osa solunäytteistä oli niille herkkiä.  AML:n perinteinen lääke cytarabiini osoitti selvää spesifisyyttä AML:lle, mikä tukee sen käyttöä kombinaatiolääkkeenä. Tyrosiinikinaasi- tai MEK-inhibiittorit, tai rapalogit, tehosivat noin kolmasosaan näytteistä.

Tutkijoiden tulos osoittaa, että AML:n sisällä on luokkia, joihin tehoavat eri lääkeaineet. He osoittavat, että moderneilla molekyylityypitysmetodeilla voidaan saada arvokasta tietoa sekä lääkeainevasteesta että resistenssin kehittymisestä. Tutkijoiden “yksilöllistetyksi systeemi-lääketieteeksi” nimeämä analyysi ex vivo-testauksineen potilaan omista soluista on verrattain nopeaa – tutkijoilta se kävi neljässä päivässä –  joten se soveltuisi myös käytännön lääkärin käytettäväksi.  Tässä tutkimuksessa ei kuitenkaan toistaiseksi seulotuista 186 lääkeaineesta löytynyt sellaista lääkeyhdistelmää, mikä olisi johtanut hyvään pitkäaikaisvasteeseen, mikä osoittaa tarvetta tutkimuksen jatkamiselle.

Pemovska T, Kontro M, Yadav B, Edgren H, Eldfors S, Szwajda A, Almusa H, Bespalov MM, Ellonen P, Elonen E, Gjertsen BT, Karjalainen R, Kulesskiy E,Lagström S, Lehto A, Lepistö M, Lundán T, Majumder MM, Lopez Marti JM, Mattila P, Murumägi A, Mustjoki S, Palva A, Parsons A, Pirttinen T, Rämet ME,Suvela M, Turunen L, Västrik I, Wolf M, Knowles J, Aittokallio T, Heckman CA, Porkka K, Kallioniemi O, Wennerberg K. Individualized Systems Medicine (ISM) strategy to tailor treatments for patients with chemorefractory acute myeloid leukemia.Cancer Discov. 2013 Sep 20. 

 

 

Posted on

Skitsofrenian syihin valoa Koillis-Lapin suunnalta

Skitsofrenialla tiedetään olevan perinnöllistä taustaa, mutta taudin syntymekanismit ovat vielä pääosin tuntemattomia. Aarno Palotien vetämä tutkimusryhmä käytti hyväkseen sitä tietoa, että skitsofrenia ja hermostonkehityksen viivästymä on erityisen rikastunut Suomen Koillis-Lapissa, ja se esiintyi perheittäin.  Vuosikymmenien aikana kerättyjen sukujen näytteistä etsittiin sellaisia geenialueita, jotka sairailla esiintyisivät useammin kuin terveillä.

Ryhmä onnistui osoittamaan,että Koillis-Lappiin rikastunut skitsofrenia, johon osalla kantajista liittyy myös hermostonkehityksen viivästymä, assosioituu kromosomin 22 suureen puutokseen, deleetioon. Tällä alueella sijaitsee topoisomeraasi-3B geeni (TOP3B), jonka ilmentyminen havaittiin laskeneeksi geenimuutoksen kantajilla. Tutkijat osoittivat että TOP3B on uusi skitsofrenian riskigeeni.

DNA on kaksoiskierteinen molekyyli. Sitä kahdentaessa tai geenejä luettaessa kierre avataan helikaasi-proteiinien toimesta, mutta silloin kierteeseen syntyy erityistä jännitettä, kuten kierrettyyn kumilenkkiin, jota avataan keskeltä. DNA:n topoisomeraasien tehtävänä on vähentää näitä DNA:han syntyneitä jännitteitä. Tutkijaryhmä osoitti kuitenkin yllättäen, että TOP3B DNA-topoisomeraasi  toimiikin läheisessä yhteydessä RNA:han sitoutuvien proteiinien kanssa, jotka kompleksina liittyvät sekä geenien luentaan että proteiinien tuotantoon. TOP3B:n rooli keskushermostossa on viime aikoina korostunut, sillä yksittäisillä skitsofrenia- tai autismipotilailla, on löytynyt tässä geenissä ns. de novo mutaatioita, jotka ovat syntyneet sikiökehityksen aikana, eivätkä ole vanhemmilta perittyjä. Nämä muiden ryhmien löydökset tukevat TOP3B:n roolia näiden tautien taustalla.

Kuinka TOP3B tarkalleen liittyy keskushermoston geenien ilmentymiseen ja proteiinien tuottamiseen, ja missä soluissa se on tärkeä, on vielä selvittämättä. Tutkimus kuitenkin korostaa kahta asiaa: 1) hyvin karakterisoitujen väestöjen, ja niiden sisäisten alueellisten tautirikastumien sairaus- ja geenitieto voi olla tärkeä avain yleisten tautien molekyylitaustan selvittämiseen.  2) Proteiineilla voi soluissa olla yllättäviä tehtäviä, joihin aiemmin tunnettu tieto ei suoraan sovi,   ja joita voi olla vaikea löytää  “sivistyneillä arvauksilla”. Tällaisen tiedon keräämisessä periytyvien sairauksien geenitutkimus on ensisijaisen tärkeää.

Stoll G, Pietiläinen OP, Linder B, Suvisaari J, Brosi C, Hennah W, Leppä V, Torniainen M, Ripatti S, Ala-Mello S, Plöttner O, Rehnström K, Tuulio-Henriksson A, Varilo T, Tallila J, Kristiansson K, Isohanni M, Kaprio J, Eriksson JG, Raitakari OT, Lehtimäki T, Jarvelin MR, Salomaa V, Hurles M, Stefansson H, Peltonen L, Sullivan PF, Paunio T, Lönnqvist J, Daly MJ, Fischer U, Freimer NB, Palotie A.Deletion of TOP3β, a component of FMRP-containing mRNPs, contributes to neurodevelopmental disorders.  Nat Neurosci. 2013 Aug 4. doi: 10.1038/nn.3484. [Epub ahead of print]

 

Posted on

Harvinaisten sairauksien rekisteritutkimus näyttää voimaansa: valtimo-laskimo fistelipotilaiden pitkäaikaisselviytyminen 1944 – 2006

EU arvioi 30 miljoonan eurooppalaisen kärsivän harvinaisista sairauksista, minkä mukaan laskien Suomessa tällaisia potilaita olisi yli 200.000. Näistä yksittäisinä harvinaisista sairauksista ja niiden taudinkulusta ja hoidosta on hyvin vähän tietoa, vaikka potilaiden hyvä hoito edellyttää tuota tuntemusta. Harvinaisten sairauksien taudinkulkutietojen kerääminen tarkkoihin rekistereihin on ainoa keino, jolla tuntemusta voidaan kehittää. Suomessa tutkimukseen on hyvät lähtökohdat erinomaisten väestörekisterien ja kattavan terveydenhuoltojärjestelmän vuoksi.

Aivojensisäisten kovakalvon valtimo-laskimo fistelien (DAFV, intracranial dural arteriovenous fistula) esiintyvyys maassamme on 0.51/100.000, ja ne voi lukea siis harvinaisten sairauksen piiriin. DAFV:iin liittyy tyypillisesti keskuslaskimoveritulppa. Mika Niemelän tutkimusryhmä keräsi tietoa näiden potilaiden selviytymisestä  käyttäen hyväkseen sekä väestö- että potilasrekisterejä,  ja erikoiskirurgiaa vaativien potilaiden hoidon keskittymistä yliopistosairaaloihin. Vuosilta 1944-2006 löytyi 227 DAFV potilasta Kuopion ja Helsingin Yliopistollisten keskussairaaloiden aineistoista, ja heidän terveyttään seurattiin kuolemaan tai vuoteen 2009 saakka.

Tutkija Anna Piipon johdolla ryhmä totesi, että DAFV potilaiden kuolleisuus oli ensimmäisen vuoden aikana kohonnut väestöön nähden, ja näistä 45% selittyi hoitokomplikaatioilla.  Näiden yleisyys oli Suomessa korkeintaan yhtä yleistä kuin mitä tätä pienemmissä aineistoissa on kuvattu. Kokonaispotilasryhmän kuolleisuus ei ensimmäisen vuoden selviytymisen jälkeen eronnut muusta väestöstä. Yllättäen vuotokomplikaatiot olivat harvinaisia. Kuitenkin sellaisilla potilailla, joiden tautiin liittyi kortikaalinen laskimovirtaus (CVD, central venous drainage) ja siten aggressiivisempi tauti, väestöä korkeampi kuolleisuus jatkui 7 vuotta manifestaation jälkeen, mutta selittyi vain osittain taudin vaikeusasteella. Tutkijat havaitsivat, että CVD- potilaiden kuolevuus muihin sydän- ja verisuonisairauksiin oli väestöä korkeampi, vaikka kellään tutkimukseen osallistuneella ei ollut todettu veren hyytymishäiriöitä ja veritulppariskiä.

Tämä tutkimus on tärkeä, sillä se suuntaa hoitoa ja seurantaa riskipopulaatioon, ja tutkimusta verisuonisairauksien ja DAFV mekanismien yhteyteen.  Se myös korostaa rekisteritutkimuksen tärkeyttä harvinaisten sairauksien tuntemiseksi.