Author: Timo P J Otonkoski

Posted on

Järkeä allergiaruokavalioihin

Suhtautuminen allergiaan ja sen ennaltaehkäisyyn on mielenkiintoinen esimerkki siitä miten ”tieteeseen pohjautuva koululääketiede” voi muuttua radikaalisti hyvin lyhyessä ajassa. Allergian esiintyvyys suomalaisilla lapsilla alkoi lisääntyä voimakkaasti joitakin vuosikymmeniä sitten. Tutkimustietoon perustuva (?) ratkaisu tähän ongelmaan oli tiukka ohjeistus allergeenialtistuksen minimoimiseksi pikkuvauvoilla. Tämä johti toisinaan äärimmäisen rajoitettuun ruokavalioon ja hysteeriseen siivoamiseen, jotta allerginen pikkulapsi saisi elää turvallisessa ympäristössä. Päiväkodit saivat myös tottua siihen, että suurella osalla lapsista oli lääkärintodistuksen perusteella toteutettava erityisruokavalio.

Tämänkertaisen viikon julkaisun viesti on harvinaisen selkeä. Mika Mäkelän vetämä tutkimusryhmä testaa siinä uuden suomalaisen allergiaohjelman periaatteita, joiden mukaan tolerisoitumista tulee edistää ja turhaa allergeenien välttämistä vähentää. Tutkimuksessa käytetty keino oli yksinkertainen: uusi kyselylomake koskien ruokaintoleransseja päiväkotilapsilla. Tulos oli vaikuttava, koska parin vuoden seuranta-aikana erityisruokavaliot vähenivät lähes puoleen.

Tutkimus on vaikuttavuudeltaan todennäköisesti erittäin merkittävä ja kustannus/hyöty analyysin luulisi myös antavan selkeästi positiivisen tuloksen.

Erkkola M, Saloheimo T, Hauta-Alus H, Kukkonen AK, Virta S, Kronberg-Kippilä C, Vaara E, Pelkonen AS, Fogelholm M, Mäkelä MJ; LILLA study group. Burden of allergy diets in Finnish day care reduced by change in practices. Allergy. 2016 Apr 27. doi: 10.1111/all.12902. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 27117067.

Posted on

Kaiken takana on GATA4 – ainakin Sertolin soluissa

Kiveksen Sertolin solut ovat jännittäviä soluja. Ilman niitä ei nisäkkäiden suvunjatkaminen onnistuisi. Ne huolehtivat monin tavoin kehittyvien siittiöiden hyvinvoinnista. Sertolin solujen väliset tiukat liitokset muodostavat ns. veri-kives-esteen (blood-testis barrier), joka jakaa siittöitä muodostavan “koneiston” kahteen osastoon: basaaliseen osaan, jossa siittiöiden varhaisvaiheet kehittyvät suorassa yhteydessä systeemiseen verenkiertoon, sekä apikaaliseen osaan, missä meioosi ja siittiöiden lopullinen kypsyminen tapahtuvat erillään systeemisestä verenkierrosta. Sertolin solut myös kirjaimellisesti ruokkivat siittiöitä tuottamallaan laktaatilla, joka on kypsien siittiöiden pääravinto.

Jo pitempään on tiedetty, että transkriptiotekijä GATA4 on välttämätön Sertolin solujen toiminnalle. Tämänkertaisessa viikon julkaisussa Markku Heikinheimon ryhmä on kokeellisesti selvittänyt miten tämä vaikutus välittyy tutkimalla Sertolin soluja, joissa GATA4 geeni hiljennettiin siRNA-tekniikalla. Vaikutukset kuvattiin sekä globaalin geeniekspression että metabolomiikan tasolla.

Tulokset ovat hyvin selkeät. Kun GATA4 vaikutus estettiin, Sertolin solujen välisistä liitoksista vastaavien proteiinien määrä laski nopeasti. Samanaikaisesti myös solujen metabolia muuttui, niin että niille tyypillinen “Warburg”-metabolia ja korkea laktaattisynteesi muuttui laktaatti- ja pyruvaattidehydrogenaasi-entsyymien vähentyessä oksidatiivisempaan suuntaan. Kaikki nämä muutokset selittävät hyvin sen, miksi GATA4-puutteisen hiiren kivekset atrofioituvat eikä siittiötuotanto toimi.

GATA4 on hyvä esimerkki transkriptiotekijästä, jolla on perustavanlaatuinen tärkeä rooli elämän keskeisissä prosesseissa läpi elinkaaren: kudosten kehitysten käynnistymisessä varhaisalkiossa, sukusolujen synnyssä ja solujen vanhenemisprosessissa. Mattia ja Teppoa mukaellen: Kaiken takana on GATA4!

Schrade A, Kyrönlahti A, Akinrinade O, Pihlajoki M, Fischer S, Rodriguez VM,
Otte K, Velagapudi V, Toppari J, Wilson DB, Heikinheimo M. GATA4 regulates
blood-testis barrier function and lactate metabolism in mouse Sertoli cells.
Endocrinology. 2016 Mar 14:en20151927. [Epub ahead of print] PubMed PMID:
26974005.

Posted on

iPS-solut ovat ihanteellista biopankkimateriaalia

Myönnän heti aluksi rikkovani raskaasti ”Viikon julkaisu” – palstan kirjoittamatonta etikettiä, jonka mukaan omia julkaisuja ei tule käsitellä. Olkoon tämä ensimmäinen kerta osaltani samalla viimeinen.

iPS-solut ovat alkion kantasolun kaltaisia primitiivisiä kantasoluja, jotka tuotetaan somaattisista soluista ilmentämällä niissä muutamaa transkriptiotekijää, jotka laukaisevat solujen uudelleenohjelmoitumisen. Näillä soluilla on ainutlaatuisia ominaisuuksia: Ne ovat ”ikuisesti nuoria” soluja, joiden kasvukyky oikeissa olosuhteissa vaikuttaa rajattomalta. Ne eivät kuitenkaan ole pahanlaatuisia soluja, joilla on vastaava rajaton kasvukyky, vaan oikeiden signaalien vaikutuksesta ne lopettavat jakautumisensa ja alkavat erilaistua kaikkiin mahdollisiin eri suuntiin. iPS-soluista voidaan hallitusti tuottaa hyvin monenlaisia solutyyppejä, jotka parhaimmillaan vastaavat toiminnallisesti oikeita kudossoluja.

”Elävällä biopankilla” tarkoitetaan kliinisesti ja geneettisesti karakterisoitua kudosnäytekokoelmaa, jota voidaan hyödyntää sairauksien tutkimuksessa. Elävien solujen osalta tämä on toistaiseksi parhaiten toteutunut erityyppisten kasvainsolujen osalta, parhaimmillaan”organoidi”-viljelminä, joiden avulla voidaan selvittää kasvaimen dynamiikkaa ja seuloa tepsiviä lääkkeitä. Samaa periaatetta voidaan soveltaa myös monien ei-malignien sairauksien tutkimukseen, jos biopankissa on kokoelma sopivasti valikoitujen potilaiden iPS-soluja, jotka voidaan erilaistaa sairauden kannalta oleelliseen suuntaan. Esimerkkinä vaikkapa motoneuronit ja ALS, tai sydänsolut ja geneettiset rytmihäiriöt.

iPS-solupankkeja ei ole vielä paljon perustettu. Yhtenä syynä tähän on epäilemättä ollut solujen tuottamisen vaikeus ja suhteellinen kalleus. Tämänkertaisessa viikon julkaisussa on pyritty madaltamaan tätä kynnystä. Tutkimusta varten tehtiin iPS-solulinjat samojen luovuttajien iho- ja verisoluista. Näiden solujen ominaisuuksia selvitettiin perinpohjaisesti, mm. geenien ilmentymisen ja DNA:n metylaation sekä solujen erilaistumiskyvyn osalta. Tulokset osoittavat kiistattomasti, että iPS-kantasolut todella muuttuvat monikykyisiksi. Solut ovat täysin samanlaisia, oli niiden lähtökohtana sitten iho tai veri. Sensijaan yllättävää on, miten suuria erilaistumistaipumuksen eroja eri yksilöiden välillä on.

Tämän tutkimuksen perusteella voidaan todeta että iPS-biopankin lähtömateriaalina voidaan hyvin pitää verisoluja, joita on jo pakastettuna olemassa. Samaan kokoelmaan voidaan myös liittää muista solulähteistä, kuten ihosoluista tuotettuja iPS-soluja. Solujen erilainen erilaistumiskäyttäytyminen on kuitenkin suuri haaste tutkimukselle. Ryhmien välisten luotettavien vertailujen tekeminen edellyttää varmasti verrattain suurta joukkoa solulinjoja eri yksilöistä.

Kyttälä A, Moraghebi R, Valensisi C, Kettunen J, Andrus C, Pasumarthy KK, Nakanishi M, Nishimura K, Ohtaka M, Weltner J, Van Handel B, Parkkonen O, Sinisalo J, Jalanko A, Hawkins RD, Woods NB, Otonkoski T, Trokovic R. Genetic Variability Overrides the Impact of Parental Cell Type and Determines iPSC Differentiation Potential. Stem Cell Reports. 2016 Jan 12. pii: S2213-6711(15)00374-4. doi: 10.1016/j.stemcr.2015.12.009. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 26777058.

Posted on

”Legal highs” farmakologisen tutkimuksen kohteena

Tämän viikon julkaisun aihe on kirjoittajalle varsin vieras. Asiaan tutustuakseni syötin Googleen hakusanan ”Legal highs”. Noin 5 miljoonan tuloksen kärjessä on pikatarkastelun perusteella paljon asiallista informaatiota huumaavien aineiden vaaroista, mutta myös lukuisia nettikauppoja, joista voi näppärästi poimia ostoskoriin mitä erilaisimpia psykoaktiivisia aineita, jotka luvataan toimittaa kotiin huomaamattomassa paketissa. On ilmeistä, että lainsäädäntö ei millään ehdi kieltää uusia muuntohuumeita sitä mukaa kun niitä kehitellään. On tärkeää, että suosiotaan kasvattavia aineita tutkitaan monipuolisesti, jotta niiden vaikutusmekanismit ja toksisuus opitaan ymmärtämään. Tämä tutkimus muodostaakin tärkeän nykypäivän farmakologisen tutkimuskentän.

Viikon julkaisussa lääketieteellisen tiedekunnan farmakologian ja oikeuslääketieteen osaston tutkijat ovat Esko Kankurin johdolla selvittäneet amfetamiinin sukuisten katinonien (kuten 4-MMC, mefedroni) neurotoksisuuden mekanismeja. Tutkimuksessa käytettiin neuroblastooma-solulinjaa (SH-SY5Y), joka voidaan erilaistaa enemmän dompamienrgistä neuronia muistuttavaan tilaan. Tulokset osoittavat, että amfetamiineilla ja katinoneilla on samankaltaisia toksisia vaikutuksia, mutta 4-MMC on toksisempi erityisesti mitokondrio-vaikutustensa kautta. Tämä ero näyttää perustuvan siihen, että 4-MMC hajoaa toksisiksi metyylibenzamidi-yhdisteiksi.

Tässä julkaisussa on ensimmäisen kerran selvitetty yksityiskohtaisesti solutoksisuuden mekanismeja ”lääkeaineella”, jota suuri joukko ihmisiä on ympäri maailman käyttänyt vuosikausia, usein kohtalokkain seurauksin. Vaikka tässä tutkittu molekyyli onkin jo saatu kiellettyjen listalle, on jonossa epäilemättä satoja uusia, joiden toksisuudesta emme tiedä mitään.

den Hollander B, Sundström M, Pelander A, Siltanen A, Ojanperä I, Mervaala E, Korpi ER, Kankuri E. Mitochondrial respiratory dysfunction due to the conversion of substituted cathinones to methylbenzamides in SH-SY5Y cells. Sci Rep. 2015 Oct 14;5:14924. doi: 10.1038/srep14924. PubMed PMID: 26462443.