Month: April 2013

Posted on

Harvinaisten sairauksien rekisteritutkimus näyttää voimaansa: valtimo-laskimo fistelipotilaiden pitkäaikaisselviytyminen 1944 – 2006

EU arvioi 30 miljoonan eurooppalaisen kärsivän harvinaisista sairauksista, minkä mukaan laskien Suomessa tällaisia potilaita olisi yli 200.000. Näistä yksittäisinä harvinaisista sairauksista ja niiden taudinkulusta ja hoidosta on hyvin vähän tietoa, vaikka potilaiden hyvä hoito edellyttää tuota tuntemusta. Harvinaisten sairauksien taudinkulkutietojen kerääminen tarkkoihin rekistereihin on ainoa keino, jolla tuntemusta voidaan kehittää. Suomessa tutkimukseen on hyvät lähtökohdat erinomaisten väestörekisterien ja kattavan terveydenhuoltojärjestelmän vuoksi.

Aivojensisäisten kovakalvon valtimo-laskimo fistelien (DAFV, intracranial dural arteriovenous fistula) esiintyvyys maassamme on 0.51/100.000, ja ne voi lukea siis harvinaisten sairauksen piiriin. DAFV:iin liittyy tyypillisesti keskuslaskimoveritulppa. Mika Niemelän tutkimusryhmä keräsi tietoa näiden potilaiden selviytymisestä  käyttäen hyväkseen sekä väestö- että potilasrekisterejä,  ja erikoiskirurgiaa vaativien potilaiden hoidon keskittymistä yliopistosairaaloihin. Vuosilta 1944-2006 löytyi 227 DAFV potilasta Kuopion ja Helsingin Yliopistollisten keskussairaaloiden aineistoista, ja heidän terveyttään seurattiin kuolemaan tai vuoteen 2009 saakka.

Tutkija Anna Piipon johdolla ryhmä totesi, että DAFV potilaiden kuolleisuus oli ensimmäisen vuoden aikana kohonnut väestöön nähden, ja näistä 45% selittyi hoitokomplikaatioilla.  Näiden yleisyys oli Suomessa korkeintaan yhtä yleistä kuin mitä tätä pienemmissä aineistoissa on kuvattu. Kokonaispotilasryhmän kuolleisuus ei ensimmäisen vuoden selviytymisen jälkeen eronnut muusta väestöstä. Yllättäen vuotokomplikaatiot olivat harvinaisia. Kuitenkin sellaisilla potilailla, joiden tautiin liittyi kortikaalinen laskimovirtaus (CVD, central venous drainage) ja siten aggressiivisempi tauti, väestöä korkeampi kuolleisuus jatkui 7 vuotta manifestaation jälkeen, mutta selittyi vain osittain taudin vaikeusasteella. Tutkijat havaitsivat, että CVD- potilaiden kuolevuus muihin sydän- ja verisuonisairauksiin oli väestöä korkeampi, vaikka kellään tutkimukseen osallistuneella ei ollut todettu veren hyytymishäiriöitä ja veritulppariskiä.

Tämä tutkimus on tärkeä, sillä se suuntaa hoitoa ja seurantaa riskipopulaatioon, ja tutkimusta verisuonisairauksien ja DAFV mekanismien yhteyteen.  Se myös korostaa rekisteritutkimuksen tärkeyttä harvinaisten sairauksien tuntemiseksi.

Posted on

Vauvaiässä ohjelmoituu aineenvaihdunnan vaste syömiselle

Laajat epidemiologiset tutkimukset ovat osoittaneet kiistatta, että alhainen syntymäpaino on riskitekijä monille sairauksille kuten sydän- ja verisuonitaudit sekä aineenvaihdunnan sairaudet. Sen sijaan on jäänyt epäselväksi, miten alhainen syntymäpaino aiheuttaa nämä riskit. Johan G. Erikssonin ohjaamassa tutkimuksessa tartuttiin tähän kysymykseen. Tutkimukseen kutsuttiin terveitä 65-75-vuotiaita henkilöitä, jotka olivat mukana Helsinki Birth Cohort-tutkimuksessa. Heistä puolet edusti ensimmäisen vuoden hitaita kasvajia ja puolet normaalisti kasvaneita verrokkeja. Tutkittaville syötettiin standardoituja, erityyppisiä aterioita, joiden jälkeen mitattiin aineenvaihdunnan reaktioita (plasman glukoosin, insuliiinin, TAG:n tasoja) ja ruokahaluun vaikuttavien aineiden kuten greliinin ja PYY:n tasoja. Ryhmien erot olivat vielä vanhuusiässä dramaattisia. Vauvana hitaasti kasvaneiden insuliinivaste oli 1.5 – kertainen kontrolleihin verrattuna. TAG:n osalta ero oli myös selvä (34-39 %:sesti kohonneet tasot). Ruokahaluhormoni PYY:n tasot olivat hitaasti kasvaneilla selvästi korkeammat kuin kontrolleilla, ateriatyypistä riippuen ero oli 44 tai 115 %. Sen sijaan glukoonin tasoissa ei ollut eroja.

Johtopäätökset ovat yllättäviä mutta selviä. Vauvaiällä ohjelmoituu aineenvaihdunnan vasteet syömiselle ja hormonitasot ruokahalua säätelevässä järjestelmässä. Tämä ohjelmointi näkyy vielä vanhuusiässä. Vauvaiässä hitaasti kasvaneet ylireagoivat vielä vanhuksina erittämällä aterian jälkeen runsaasti ruokahaluun vaikuttavia hormoneja kuten PYY. Vastaava  ylireagointi insuliinierityksessä saattaa selittää pienten vastasyntyneiden suurentunutta sydän- ja verisuonitautien riskiä.

Perälä MM, Kajantie E, Valsta LM, Holst JJ, Leiviskä J, Eriksson JG.
Early growth and postprandial appetite regulatory hormone responses.
Br J Nutr. 2013 Apr 19:1-10.

Posted on

Astman alttiusgeenien väliset yhteydet

Monitekijäisten kansantautien riskitekijöiden genominlaajuiset kartoitukset suurilla potilasmateriaaleilla (”GWAS studies”) ovat nopeasti lisääntyneet teknologioiden kehittymisen myötä. Näiden kautta on tunnistettu lukuisia riskigeenejä, joiden yksittäinen selitysosuus on kuitenkin useimmiten hyvin pieni. Suuri haaste onkin oppia tämän tilkkutäkin pohjalta ymmärtämään sairauden biologisia ydinmekanismeja. Tätä varten pitää ymmärtää geneettisten riskivarianttien toiminnallinen vaikutus solu- kudos- ja systeemitasolla. Ilmeistä on, että monet alttiusgeenit saattavat itse asiassa liittyä samaan mekanismiin eri tasoilla. Viikon julkaisu, jonka takana on Karoliinisen instituutin ja Meilahden kampuksen ekstensiivinen yhteistyö, edustaa hyvin modernia lähestymistapaa riskigeenien toiminnallisen merkityksen tutkimuksessa.

Tutkimuksessa on selvitetty kahden astman alttiusgeenin välisiä yhteyksiä. Kyseessä ovat Retinoic acid receptor-related orphan receptor alpha (RORA) ja Neuropeptide S receptor 1 (NPSR1). Tutkimuksen lähtöhypoteesi oli, että RORA voisi transkriptionaalisesti säädellä NPSR1:n toimintaa ja että geenit osallistuisivat yhteiseen säätelyjärjestelmään. Geneettisellä tasolla yhteys selvisi mm. siten, että useat RORA:n SNP:t assosioituivat astman riskiin, mutta kaikkien näiden kohdalla yhteys oli riippuvainen samanaikaisesti esiintyvästä NPSR1 variantista. Toiminnallisia yhteyksiä selvitettiin edelleen solumalleilla ja NPSR1-poistogeenisillä hiirillä. Tällöin havaittiin mm., että tutkittavat geenit osallistuivat kellonajan mukaan säätyviin sirkadiaalisiin säätelyjärjestelmiin.

RORA ja NPSR1 ovat tämän tutkimuksen perusteella toistensa suhteen epistaattisia. Tämä tarkoittaa sitä, että RORAn riskivariantit ovat riippuvaisia NPSR1:n riskivarianteista, ja todellinen sairauden riski syntyy siis geenien yhteisvaikutuksesta. Mielenkiintoista on se, että RORA on kellogeeni, joka voi osaltaan selittää astmaoireilun rytmisyyttä. Tutkimus havainnollistaa myös hyvin, kuinka valtava työsarka on edessä ennen kuin astman ja muiden polygeenisten sairauksien geneettisen alttiuden biologiset mekanismit ymmärretään. Toisaalta, optimistinen ennuste voisi olla, että tässä työssä tullaan näkemään ”lumipalloefekti” kun suuren palapelin palaset alkavat kiihtyvällä vauhdilla loksahdella paikoilleen.

Acevedo N, Sääf A, Söderhäll C, Melén E, Mandelin J, Pietras CO, Ezer S, Karisola P, Vendelin J, Gennäs GB, Yli-Kauhaluoma J, Alenius H, von Mutius E, Doekes G, Braun-Fahrländer C, Riedler J, van Hage M, D’Amato M, Scheynius A, Pershagen G, Kere J, Pulkkinen V.: Interaction between Retinoid Acid Receptor-Related Orphan Receptor Alpha (RORA) and Neuropeptide S Receptor 1 (NPSR1) in Asthma. PLoS One. 2013;8(4):e60111. doi: 10.1371/journal.pone.0060111. Epub 2013 Apr 2.

Posted on

Suvuittain esiintyvä eteisvärinä ja liitännäissairaudet

Yli kolmekymmentä prosenttia eteisvärinöistä ilmaantuu potilaille, joilla ei ole ilmeistä sydänsairautta. Noin kolmasosa alle 60-vuotiailla muuten terveillä potilailla esiintyvistä, itsenäisistä eteisvärinöistä esiintyy suvuittain. Suvuittain esiintyvän itsenäisen eteisvärinän perinnöllinen tausta on pitkälti tuntematon ja kliiniset ominaisuudet karakterisoimatta.

Raija Jurkko, Lauri Toivonen ja kumppanit tutkivat suvuittain esiintyvän eteisvärinän kliinisiä ominaisuuksia ja eteisvärinää laukaisevia tekijöitä 17 suvussa.  Yhteensä identifioitiin 59 eteisvärinäpotilasta, joista 52:lla todettiin itsenäinen eteisvärinä. Eteisvärinän alku liittyi 35%:lla potilaista eteisperäisiin lisälyönteihin, joka on huomattavasti vähemmän kuin aiemmissa itsenäistä eteisvärinää karakterisoineissa tutkimuksissa. Kolmessakymmenessä prosentissa tapauksista kyseessä oli joko vagaalinen, sykkeen hidastuessa alkava, tai sympatikotoninen, sykkeen nopeutuessa alkava eteisvärinä. Mielenkiintoista kyllä, kahdessa kolmasosassa suvuista eteisvärinän laukaiseva tekijä oli samanlainen kaikilla suvun jäsenillä. Poikkeavaa eteis-kammiojohtumista todettiin kahdessa suvussa, sinussolmukkeen toimintahäiriötä kahdessa ja molempia kolmessa suvussa. Muina liitännäissairauksina todettiin dilatoivaa kardiomyopatiaa ja äkkikuolemia kolmessa suvussa.

Suvuittain esiintyvän itsenäisen eteisvärinän voivat laukaista monenlaiset tekijät, mutta laukaiseva tekijä on usein sama kaikilla suvun jäsenillä. Näissä suvuissa esiintyy eteisvärinän lisäksi myös muita rytmihäiriöitä ja kardiomyopatiaa.  Positiivinen sukuanamneesi voi siis olla varoitusmerkki laajemmasta sydänpatologiasta potilaalla, jolla on itsenäinen eteisvärinä. Suvuittain esiintyvän itsenäisen eteisvärinän tarkka karakterisointi avaa mahdollisuuksia myös tämän ominaisuuden perinnöllisen taustan selvittämiseksi.

 Jurkko R, Palojoki E, Huttunen H, Holm C, Lehto M, Heliö T, Swan H, Toivonen L. Characteristics of atrial Fibrillation and Comorbidities in Familial Atrial Fibrillation. J Cardiovasc Electrophysiol. 2013 Feb 27. doi: 10.1111/jce.12127. [Epub ahead of print]