Month: June 2013

Posted on

Proteiinien laadunvalvonta, kohina ja pitkäikäisyys

Solujen tuottamat proteiinit eivät kaikki ole priimatavaraa, vaan monet niistä laitetaan hakkelukseksi ja uusien proteiinien rakennusaineeksi. Jos sekundaluokan proteiineja kertyy soluun, tietää se monenlaisia ongelmia. Voi ilmetä mm. solulimakalvoston stressinä tunnettu reaktio tai syntyä haitallisia proteiinikertymiä ja saostumia tai sitten solun energiatuotannon häiriöitä. Nämä ongelmat voivat saada solun toteamaan olevansa toivoton tapaus ja pullauttamaan itsensä apoptoosiin. Proteiinien laatuongelmien arvellaan olevan keskeinen tekijä erityisesti myöhäisemmällä iällä alkavissa hermoston sairauksissa kuten Alzheimerin tauti, Parkinsonin tauti, motoneuronitaudit, frontotemporaaliset dementiat ja monet perinnölliset ataksiat. Hermosolut ovat erityisen herkkiä proteiinien HIFI-systeemin pettämiselle, ne kun eivät pysty juurikaan uusiutumaan vaan jäävät proteiinijätteensä uhreiksi.

 Jo 1990-luvulla havaittiin, että insuliinin-kaltaisen kasvutekijän (Igf-1) reseptorin aktiivisuutta alentava mutaatio sukkulamadossa  eli C. elegansissa kaksinkertaisti niiden eliniän (Kenyon C et al Nature 1993;366:461; Kimura KD et al. Science 1997; 277: 942).  Insuliini/Igf-1 signalointi onkin ollut siitä lähtien keskeinen tutkimuskohde, kun on analysoitu pitkäikäisyyden solubiologiaa. Igf-1 ja insuliini toimivat ligandeina toistensa reseptoreille eikä niiden signalointiväyliä yleensä erotellakaan, vaan puhutaan yleisemmin insuliini/Igf-1 signaloinnista, joka liittyy solujen energiatalouteen, kasvuun ja moniin muihinkin prosesseihin.

 Carina Holmbergin ryhmän fokuksessa on ollut ubikitiini-proteasomi –systeemin (UPS) toiminta C. elegansissa. UPS on keskeinen osa solujen HIFI-järjestelmää ja liittyy turhien tai sekundaluokan proteiinien tunnistukseen ja hajotukseen. Käyttäen hyväksi UPS:n aktiivisuuden mittaukseen kehittämiään metodeja, hyödyntämällä C. elegans mutantteja ja inhiboimalla geenien ekspressiota RNA interferenssillä tutkijaryhmä pystyi osoittamaan, että heikentyneeseen insuliini/Igf-1 signalointiin liittyi jo aiemmin kuvattu pidentynyt elinikä ja uutena löydöksenä voimistunut UPS:n aktiivisuus. Signaalin välittäjinä UPS:n voimistumiseen toimii transkriptiotekijä Foxo, jonka osoitettiin jarruttavan Uchl5 entsyymin ekspressiota (C. elegansilla nimetty Ubh-4:ksi). Uchl5 on deubikitinaatiota välittävä entsyymi eli se poistaa hajotettavaksi menevistä proteiineista ubikitiiniä ja siten säätelee tasapainoa proteiinien hajotuksen ja säilyttämisen välillä UPS:ssa. Inbiboimalla RNA interferenssillä Uchl5:tä pystyttiin voimistamaan UPS:n toimintaa. Ihmisen osteosarkooma solulinjassa Uchl5:n farmakologinen inhibitio johti UPS:n voimistumiseen ja perinnöllistä ataksiaa aiheuttavan Ataxin-3 mutantin vähäisempään aggregaatioon ja tehokkaampaan hajotukseen.

 Insuliini/Igf-1 signaloinnin jarruttaminen välittyy siis Foxo:n kautta niin, että Uchl5:n transkriptiota  jarrutetaan ja UPS tehostuu. Tämän ansiosta sekundaproteiineja on vähemmän ja evoluution muokkaamaan solun HIFI-järjestelmään tulee vähemmän kohinaa ja säröä. Evoluution myötä jääneen epätarkkuuden korjaukseen tähtäävät lääkkeet saattavat jossain vaiheessa olla todellisuutta pitkäikäisyyden tavoittelussa. Tosin elintavoilla (mm. ravinnon kalorimäärän rajoittaminen) näihin prosesseihin on jo mahdollista vaikuttaa.

 Matilainen O, Arpalahti L, Rantanen V, Hautaniemi S, Holmberg CI..Insulin/IGF-1 Signaling Regulates Proteasome Activity through the Deubiquitinating Enzyme UBH-4.  Cell Rep. 2013 Jun 11. [Epub ahead of print]

Abstract http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23770237

Posted on

Nikotiiniriippuvuus johtuu samoista geeneistä jotka altistavat skitrofreniaan

Tupakointi on paha tapa, joka tappaa. Sen takia on vaikea ymmärtää, miksi siitä eroon pääsy on niin vaikeaa. Kyse on tietysti nikotiinista, joka on heroiinin veroinen riippuvuuden aiheuttaja. Vaikka eri yhteyksissä on yritetty löytää niitä geneettisiä variaatioita, jotka liittyisivät voimakkaaseen nikotiiniriippuvuuteen, tulokset ovat jääneet köyhiksi. Jaakko Kaprio kumppaneineen käytti hyväkseen Finnish Twin Cohort – ryhmää, jossa on yhteensä 35834 kaksosparia. Heistä saadut geneettiset assosiaatiot varmennettiin australialaisessa populaatiossa. Tässä tutkimuksessa tutkittiin 1114 kaksosen genomi kokonaisuudessaan – ja geenivarianttien assosiaatioita nikotiiniriippuvuuteen löytyi mielenkiintoisista paikoista. Lokus 16p12.3 sisältää CLEC19A-geenin, joka sijaitsee ADHD-lokuksen vieressä. Toinen mielenkiintoinen havainto oli useiden  ERBB4-geenin alueen snippien assosiaatio nikotiiniriippuvuuteen. ERBB4 koodaa neureguliinireseptoria. Kokeellisesti on hiirimalleissa osoitettu, että neureguliinin tasot nousevat tupakoidessa ja aikaisemmat geneettiset assosiaatiotyöt ovat osoittaneet ERBB4:n liittyvän skitsoferia-alttiuteen. Samaan tapaan kuin luovuus ja hulluus liittyivät Irma Järvelän tutkimusten perusteella toisiinsa, tämä tutkimus osoittaa että myös tupakointi ja skitsofrenia liittyvät toisiinsa geenitasolla. Jääkö mikään pelkäksi huonoksi tavaksi?

Loukola A, Wedenoja J, Keskitalo-Vuokko K, Broms U, Korhonen T, Ripatti S, Sarin AP, Pitkäniemi J, He L, Häppölä A, Heikkilä K, Chou YL, Pergadia ML, Heath AC, Montgomery GW, Martin NG, Madden PA, Kaprio J.
Genome-wide association study on detailed profiles of smoking behavior and nicotine dependence in a twin sample.
Mol Psychiatry. 2013 Jun 11. doi: 10.1038/mp.2013.72.

Posted on

Kohdun myomat syntyvät kromosomiräjähdyksellä

Kohdun myomat ovat hyvänlaatuisia kasvaimia, jotka vaivaavat maailmassa miljoonia naisia. Ne aiheuttavat runsaita vuotoja, hedelmättömyyttä ja kivuliaita kuukautisia. Myomia voi kohdussa olla useita eikä tiedetä ovatko ne kaikki erillisiä kasvaimia vai lähtöisin yhdestä kantatuumorista. Vaikka myomat äärimmäisen harvoin kehittyvät leiomyosarkoomiksi, ne assosioituvat joissain tapauksissa munuaissyöpään. Lauri Aaltosen artikkelissa tutkittiin kasvainten koko genomin sekvensoinnilla myoomien geneettisiä muutoksia. Työssä tutkittiin 30 kohdun 38 myoomaa, joiden kontrollina käytettiin kohdun seinämä lihaskudosta.

Saman naisen toisistaan erillisistä myomista löytyi samoja klonaalisia geenimuutoksia. Tämän perusteella toisistaan erillisillä kasvaimilla näyttäisi olevan yhteinen alkuperä. Tämä on tavallista esimerkiksi suolistosyövissä, mutta yllättävä havainto hyvänlaatuisista kasvaimista. Toinen yhteinen tekijä myoomilla ja syövällä on kromotripsis. Siinä kromosomin tai kromosomien joku osa pilkkoutuu äkillisesti useiksi tuhansiksi kappaleiksi, joiden korjaaminen epäonnistuu ja osat liittyvät toisiinsa kaoottisesti. Pilkkoutuessa syntyvien kappaleiden rajat sen sijaan ovat säännönmukaisesti samoissa paikoissa. Kromotripsistä on tähän asti löytynyt ainoastaan pahanlaituisista kasvaimista, niistä ensimmäisenä kroonisesta lymfaattisesta leukemiasta. Aaltosen artikkeli osoittaa, että kromotripsiksen seurauksena syntyy myös hyvänlaatuisia kasvaimia. Lisäksi löydettiin yksittäisiä kromosomin uudelleenjärjestymiä ja yksittäisten geenien mutaatioita (kuten transkriptiokompleksiin kuuluva MED12 syöpägeeni ja fumaraattihydrataasientsyymi Krebsin syklissä).

Löydösten perusteella myomat voivat syntyä joko virheestä solusyklissä ja DNA-virheiden korjauksessa, onkogeenisestä stressistä tai metabolisesta stressistä. Myomien patogeneesin selitysmallin lisäksi tutkimus tarjoaa täysin uusia kohteita myomien hoitoon, mihin tähän asti on ollut tarjolla vain veistä. Artikkelissä käytettyjä geneettisiä metodeja on pakko ihastella: koko genomin sekvenssi 38 kasvaimesta ja niiden päälle sama kontrolleista. Rinnakkaissekvensoinnin keksimisen seurauksena koko genomin sekvensointi onkin muuttumassa ihmiskunnan suurhankkeesta lääketieteellisen tutkimuksen arkipäiväiseksi työkaluksi.

Characterization of Uterine Leiomyomas by Whole-Genome Sequencing. Mehine M, Kaasinen E, Mäkinen N, Katainen R, Kämpjärvi K, Pitkänen E, Heinonen HR, Bützow R, Kilpivaara O, Kuosmanen A, Ristolainen H, Gentile M, Sjöberg J, Vahteristo P, Aaltonen LA. N Engl J Med. 2013 Jun 5. [Epub ahead of print]

Posted on

Varhaisen kasvun vaikutus persoonallisuuteen

Helsinki Birth Cohort Study (HBCS) on nyt jo kuuluisaksi tullut tutkimus, jossa on selvitelty erilaisia terveyteen liittyviä parametreja Helsingissä vuosina 1934-44 syntyneistä henkilöistä. Erityisen tärkeän tästä materiaalista tekee se, että kaikista tutkittavista löytyy tarkat pituus- ja painotiedot synnytyssairaalan, neuvolan ja kouluterveydenhuollon rekistereistä. Syntymäkoon ja varhaisen kasvutavan on aiemmissa tutkimuksissa osoitettu korreloivan merkittävästi sairastavuuteen, kuten sydän-ja verisuonitautien ja tyypin 2 diabeteksen esiintyvyyteen. Yhteyksiä on löydetty myös skitsofrenian, depression ja ahdistuneisuuden riskiin. Geneettisten tekijöiden lisäksi, ja näitä tärkeämpänä, yhteyden syynä pidetään varhaisen ravitsemuksen vaikutusta solujen ja kudosten elinikäiseen ohjelmoitumiseen. Niinpä tässä tutkimuksessa selvitettiin sitä mielenkiintoista mahdollisuutta että syntymäkoko ja lapsuuden kasvu vaikuttaisi myös ihmisen yleisten persoonallisuuspiirteiden kehittymiseen.

Tutkimukseen osallistui n. 2000 HBCS-kohortin edustajaa, jotka täyttivät persoonallisuutta kartoittavan NEO-PI kyselylomakkeen keskimäärin 63 v iässä. Tällä menetelmällä voidaan pisteyttää ihmisen viittä luonteenpiirrettä: ulospäin suuntautuneisuus (extraversion); neuroottisuus (neuroticism); miellyttävyys (agreeableness); kokeilunhalu (openness to experience) ja järjestelmällisyys (conscientiousness). Tulokset osoittavat useita mielenkiintoisia yhteyksiä syntymäkoon ja lapsuuden kasvun sekä näiden ominaisuuksien välillä. Matala (alle 2500 g) syntymäpaino assosioitui selkeästi neuroottisuuteen. Toisaalta korkeampi syntymäpaino liittyi miellyttävyyteen ja nopeampi kasvutapa lapsuusvuosina korreloi positiivisesti ulospäin suuntautuneisuuteen. Mielenkiintoisesti, keskimääräisen syntymäpainon omaavat olivat järjestelmällisempiä kuin pieni- tai suuripainoisina syntyneet. Kokeilunhalu oli ainoa luonteenpiirre, joka ei millään tavalla liittynyt varhaiskasvuun.

Tutkimuksen tulokset antaisivat helposti aihetta monenlaiseen tulkintaan. Lienee kuitenkin parempi, että alaa tuntematon kommentoija ei siihen ryhdy. Joka tapauksessa näyttää yhä ilmeisemmältä että varhainen ravitsemus ja elinympäristö muokkaa ihmistä kokonaisvaltaisella tavalla. Onneksi on selvä, että havainnot perustuvat ainoastaan tilastolliseen yhteyteen. Hyvinkin pienipainoisena syntyvällä lapsella on siis kaikki mahdollisuudet kehittyä ihan miellyttäväksi ihmiseksi!

Trajectories of Physical Growth and Personality Dimensions of the Five-Factor Model. Lahti M, Räikkönen K, Lemola S, Lahti J, Heinonen K, Kajantie E, Pesonen AK, Osmond C, Barker DJ, Eriksson JG.  J Pers Soc Psychol. 2013 May 27. [Epub ahead of print]

Abstract