University of Helsinki
Solujen tuottamat proteiinit eivät kaikki ole priimatavaraa, vaan monet niistä laitetaan hakkelukseksi ja uusien proteiinien rakennusaineeksi. Jos sekundaluokan proteiineja kertyy soluun, tietää se monenlaisia ongelmia. Voi ilmetä mm. solulimakalvoston stressinä tunnettu reaktio tai syntyä haitallisia proteiinikertymiä ja saostumia tai sitten solun energiatuotannon häiriöitä. Nämä ongelmat voivat saada solun toteamaan olevansa toivoton tapaus ja pullauttamaan itsensä apoptoosiin. Proteiinien laatuongelmien arvellaan olevan keskeinen tekijä erityisesti myöhäisemmällä iällä alkavissa hermoston sairauksissa kuten Alzheimerin tauti, Parkinsonin tauti, motoneuronitaudit, frontotemporaaliset dementiat ja monet perinnölliset ataksiat. Hermosolut ovat erityisen herkkiä proteiinien HIFI-systeemin pettämiselle, ne kun eivät pysty juurikaan uusiutumaan vaan jäävät proteiinijätteensä uhreiksi.
Jo 1990-luvulla havaittiin, että insuliinin-kaltaisen kasvutekijän (Igf-1) reseptorin aktiivisuutta alentava mutaatio sukkulamadossa eli C. elegansissa kaksinkertaisti niiden eliniän (Kenyon C et al Nature 1993;366:461; Kimura KD et al. Science 1997; 277: 942). Insuliini/Igf-1 signalointi onkin ollut siitä lähtien keskeinen tutkimuskohde, kun on analysoitu pitkäikäisyyden solubiologiaa. Igf-1 ja insuliini toimivat ligandeina toistensa reseptoreille eikä niiden signalointiväyliä yleensä erotellakaan, vaan puhutaan yleisemmin insuliini/Igf-1 signaloinnista, joka liittyy solujen energiatalouteen, kasvuun ja moniin muihinkin prosesseihin.
Carina Holmbergin ryhmän fokuksessa on ollut ubikitiini-proteasomi –systeemin (UPS) toiminta C. elegansissa. UPS on keskeinen osa solujen HIFI-järjestelmää ja liittyy turhien tai sekundaluokan proteiinien tunnistukseen ja hajotukseen. Käyttäen hyväksi UPS:n aktiivisuuden mittaukseen kehittämiään metodeja, hyödyntämällä C. elegans mutantteja ja inhiboimalla geenien ekspressiota RNA interferenssillä tutkijaryhmä pystyi osoittamaan, että heikentyneeseen insuliini/Igf-1 signalointiin liittyi jo aiemmin kuvattu pidentynyt elinikä ja uutena löydöksenä voimistunut UPS:n aktiivisuus. Signaalin välittäjinä UPS:n voimistumiseen toimii transkriptiotekijä Foxo, jonka osoitettiin jarruttavan Uchl5 entsyymin ekspressiota (C. elegansilla nimetty Ubh-4:ksi). Uchl5 on deubikitinaatiota välittävä entsyymi eli se poistaa hajotettavaksi menevistä proteiineista ubikitiiniä ja siten säätelee tasapainoa proteiinien hajotuksen ja säilyttämisen välillä UPS:ssa. Inbiboimalla RNA interferenssillä Uchl5:tä pystyttiin voimistamaan UPS:n toimintaa. Ihmisen osteosarkooma solulinjassa Uchl5:n farmakologinen inhibitio johti UPS:n voimistumiseen ja perinnöllistä ataksiaa aiheuttavan Ataxin-3 mutantin vähäisempään aggregaatioon ja tehokkaampaan hajotukseen.
Insuliini/Igf-1 signaloinnin jarruttaminen välittyy siis Foxo:n kautta niin, että Uchl5:n transkriptiota jarrutetaan ja UPS tehostuu. Tämän ansiosta sekundaproteiineja on vähemmän ja evoluution muokkaamaan solun HIFI-järjestelmään tulee vähemmän kohinaa ja säröä. Evoluution myötä jääneen epätarkkuuden korjaukseen tähtäävät lääkkeet saattavat jossain vaiheessa olla todellisuutta pitkäikäisyyden tavoittelussa. Tosin elintavoilla (mm. ravinnon kalorimäärän rajoittaminen) näihin prosesseihin on jo mahdollista vaikuttaa.
Matilainen O, Arpalahti L, Rantanen V, Hautaniemi S, Holmberg CI..Insulin/IGF-1 Signaling Regulates Proteasome Activity through the Deubiquitinating Enzyme UBH-4. Cell Rep. 2013 Jun 11. [Epub ahead of print]