Tag: tautigeenit

Posted on

Uusi progressiivisen myoklonusepilepsian aiheuttajageeni löytyi

Progressiiviset myoklonusepilepsiat (PME) ovat kliinisesti ja geneettisesti heterogeenisia sairauksia, joiden taudinkuvaan kuuluu vaikea etenevä myoklooninen kohtausoireisto. Useat PME-alatyypit kuuluvat suomalaiseen tautiperintöön ja niiden väistyvästi periytyvät aiheuttajageenit on tunnistettu jo hyvän aikaa sitten. Valtaosalla suomalaisista potilaista PME:n etiologia siis on tiedossa. Maailmanlaajuisesti tilanne on kuitenkin toinen.

Anna-Elina Lehesjoki on tehnyt pitkäjänteistä työtä PME:n genetiikan ja patofysiologian parissa. Selvitettyään Suomessa esiintyvien tautimuotojen salat hän on päättänyt selvittää muunkin maailman tapaukset. Nature Genetics lehdessä nyt ilmestynyt viikon julkaisu perustuu 84 enimmäkseen sporadisen potilaan eksomisekvensointiin. Ilmeinen aiheuttajamutaatio löytyi 26 tapauksessa (31%). Merkittävin löytö oli peräti 11 potilaalta löytynyt sama pistemutaatio KCNC1 geenissä, jota ei aiemmin ole yhdistetty mihinkään sairauteen. Mutaatio oli ilmeisesti syntynyt de novo kaikissa tapauksissa. Tämän spesifin mutaation ilmaantuvuudeksi arvioidaan 1:5700000 hedelmöitystä, eli Suomessa riski olisi nykyisen syntyvyyden mukaan kutakuinkin 1 tapaus / 90 vuotta ja koko ihmiskunnassa potilaita voisi olla muutamia satoja.

Aiemmin tunnistetut PME-geenit liittyvät lähinnä lysosomien toimintaan. Onkin hyvin mielenkiintoista, että KCNC1 koodaa solukalvon kaliumkanavaproteiinia. Tutkijaryhmä osoittaa kauniisti nyt löydetyn Arg320His mutaation dominantin luonteen; kun sammakon munasolussa ilmennettiin 50% normaalia ja 50% mutatoitunutta proteiinia, saatiin aikaan 80% häiriö solukalvon elektro-fysiologisissa ominaisuuksissa.

Tämä tutkimus on jälleen yksi esimerkki siitä, miten uudet sekvensointi-mahdollisuudet edistävät sairausmekanismien ymmärtämistä ja sen kautta antavat toivoa spesifisten hoitokeinojen kehittämiselle. Kliinisesti identtisen sairauden takana voi yhtä hyvin olla lysosomaalinen kertymä kuin solukalvon ionikanavan häiriö. Täsmälääkkeen kehittämisen kannalta tilanteet ovat kuitenkin hyvin erilaiset. Ionikanavathan ovat tunnetusti kiitollisia lääkehoidon kohteita. Vaikka PME on yksilötasolla kammottava sairaus, on sen kansanterveydellinen merkitys pieni. Haaste on sama kuin muissakin harvinaissairauksissa, joiden syntymekanismit on opittu ymmärtämään. Strategia lääkekehittelylle saattaa olla selkeä, mutta mistä löytyvät resurssit sen toteuttamiseen, jos hoidettavia potilaita on vain kourallinen?

Muona M, Berkovic SF, Dibbens LM, Oliver KL, Maljevic S, Bayly MA, Joensuu T, Canafoglia L, Franceschetti S, Michelucci R, Markkinen S, Heron SE, Hildebrand MS, Andermann E, Andermann F, Gambardella A, Tinuper P, Licchetta L, Scheffer IE, Criscuolo C, Filla A, Ferlazzo E, Ahmad J, Ahmad A, Baykan B, Said E, Topcu M, Riguzzi P, King MD, Ozkara C, Andrade DM, Engelsen BA, Crespel A, Lindenau M, Lohmann E, Saletti V, Massano J, Privitera M, Espay AJ, Kauffmann B, Duchowny M, Møller RS, Straussberg R, Afawi Z, Ben-Zeev B, Samocha KE, Daly MJ, Petrou S, Lerche H, Palotie A, Lehesjoki AE. A recurrent de novo mutation in KCNC1 causes progressive myoclonus epilepsy. Nat Genet. 2014 Nov 17. doi: 10.1038/ng.3144. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 25401298.

Posted on

Hampaan puuttumisen syy löytyy usein kuudesta geenistä

Hampaiden puuttuminen (ageneesi) on sangen tavallista ja sitä esiintyy joko ilman muita epämuodostumia tai osana jotain syndroomaa kuten ektodermaalinen dysplasia. Puuttuvien hampaiden määrä vaihtelee yhdestä yli kymmeneen. Pekka Niemisen luotsaama ryhmä tutki hampaiden puuttumista aiheuttavia geenejä 127 suvusta, joissa hampaiden ageneesiin ei liittynyt muita epämuodostumia. Hampaita puuttui keskimäärin 11.7 eli runsaasti. Geenimutaatioita etsittiin sekvensoimalla seitsemän kandidaattigeenin eksonit ja mutaatioita löydettiin kuudesta. Nämä seitsemän geeniä valittiin tutkittavaksi, koska ne on liitetty aiemmin syndromaattisiin hampaiden puutoksiin tai vaikuttavat hampaiden kehitykseen sikiöaikana kuten EDA ja EDAR, Wnt-signalointiin vaikuttavat Wnt10a ja Axin2 ja transkriptiotekijät Msx1 ja Pax9. Mutaatioita löytyi 44 prosentilta potilaita. Muutamilla heistä mutaatioita löytyi peräti kahdesta tutkitusta geenistä. Onkin mahdollista että mutaatioiden rinnakkainen esiintyminen voisi esimerkiksi lisätä puuttuvien hampaiden määrää.

Hampaiden puutoksen geenitaustan selviäminen ihmisellä ja hampaan kehitysgeenien löytäminen kokeellisten eläinmallien avulla on johtamassa siihen että sikiöterapian avulla voitaisiin yrittää normalisoida ektodermaalista dysplasiaa sairastavan hampaisto. Hiirikokeissa tämä on jo onnistunut kymmenen vuotta sitten (Gaide ja Schneider. Permanent correction of an inherited ectodermal dysplasia with recombinant EDA. Nature Medicine 9, 614 – 618, 2003). Näiden kokeiden dramatiikka on siinä, että yksi ainoa ruiske EDA-proteiinia raskauden aikana riitti normalisoimaan ektodermaalista dysplasiaa sairastavan hiiren kaikki epämuodostumat – sekä hampaat, karvat että hikirauhaset. Toivottavasti kliinisten kokeiden tulos tulee olemaan yhtä hämmästyttävä.

Arte S, Parmanen S, Pirinen S, Alaluusua S, Nieminen P.
CANDIDATE GENE ANALYSIS OF TOOTH AGENESIS IDENTIFIES NOVEL MUTATIONS IN SIX GENES AND SUGGESTS SIGNIFICANT ROLE FOR WNT AND EDA SIGNALING AND ALLELE COMBINATIONS.
PLoS One. 2013 Aug 22;8(8):e73705. doi: 10.1371/journal.pone.0073705.

Posted on

Astman alttiusgeenien väliset yhteydet

Monitekijäisten kansantautien riskitekijöiden genominlaajuiset kartoitukset suurilla potilasmateriaaleilla (”GWAS studies”) ovat nopeasti lisääntyneet teknologioiden kehittymisen myötä. Näiden kautta on tunnistettu lukuisia riskigeenejä, joiden yksittäinen selitysosuus on kuitenkin useimmiten hyvin pieni. Suuri haaste onkin oppia tämän tilkkutäkin pohjalta ymmärtämään sairauden biologisia ydinmekanismeja. Tätä varten pitää ymmärtää geneettisten riskivarianttien toiminnallinen vaikutus solu- kudos- ja systeemitasolla. Ilmeistä on, että monet alttiusgeenit saattavat itse asiassa liittyä samaan mekanismiin eri tasoilla. Viikon julkaisu, jonka takana on Karoliinisen instituutin ja Meilahden kampuksen ekstensiivinen yhteistyö, edustaa hyvin modernia lähestymistapaa riskigeenien toiminnallisen merkityksen tutkimuksessa.

Tutkimuksessa on selvitetty kahden astman alttiusgeenin välisiä yhteyksiä. Kyseessä ovat Retinoic acid receptor-related orphan receptor alpha (RORA) ja Neuropeptide S receptor 1 (NPSR1). Tutkimuksen lähtöhypoteesi oli, että RORA voisi transkriptionaalisesti säädellä NPSR1:n toimintaa ja että geenit osallistuisivat yhteiseen säätelyjärjestelmään. Geneettisellä tasolla yhteys selvisi mm. siten, että useat RORA:n SNP:t assosioituivat astman riskiin, mutta kaikkien näiden kohdalla yhteys oli riippuvainen samanaikaisesti esiintyvästä NPSR1 variantista. Toiminnallisia yhteyksiä selvitettiin edelleen solumalleilla ja NPSR1-poistogeenisillä hiirillä. Tällöin havaittiin mm., että tutkittavat geenit osallistuivat kellonajan mukaan säätyviin sirkadiaalisiin säätelyjärjestelmiin.

RORA ja NPSR1 ovat tämän tutkimuksen perusteella toistensa suhteen epistaattisia. Tämä tarkoittaa sitä, että RORAn riskivariantit ovat riippuvaisia NPSR1:n riskivarianteista, ja todellinen sairauden riski syntyy siis geenien yhteisvaikutuksesta. Mielenkiintoista on se, että RORA on kellogeeni, joka voi osaltaan selittää astmaoireilun rytmisyyttä. Tutkimus havainnollistaa myös hyvin, kuinka valtava työsarka on edessä ennen kuin astman ja muiden polygeenisten sairauksien geneettisen alttiuden biologiset mekanismit ymmärretään. Toisaalta, optimistinen ennuste voisi olla, että tässä työssä tullaan näkemään ”lumipalloefekti” kun suuren palapelin palaset alkavat kiihtyvällä vauhdilla loksahdella paikoilleen.

Acevedo N, Sääf A, Söderhäll C, Melén E, Mandelin J, Pietras CO, Ezer S, Karisola P, Vendelin J, Gennäs GB, Yli-Kauhaluoma J, Alenius H, von Mutius E, Doekes G, Braun-Fahrländer C, Riedler J, van Hage M, D’Amato M, Scheynius A, Pershagen G, Kere J, Pulkkinen V.: Interaction between Retinoid Acid Receptor-Related Orphan Receptor Alpha (RORA) and Neuropeptide S Receptor 1 (NPSR1) in Asthma. PLoS One. 2013;8(4):e60111. doi: 10.1371/journal.pone.0060111. Epub 2013 Apr 2.

Posted on

Myoomien geenitausta selkenee

Myoomat, kohdun lihaskasvaimet, ovat kiusallinen kumppani jopa lähes kahdella kolmasosalla yli 70-vuotiaista naisista. Lisääntymisikäisillä naisilla myoomat voivat lisätä kuukautisvuotoa ja vähentää hedelmällisyyttä. Mikroskoopin läpi katsottuna suurin osa myoomista sisältää säännöllisen pyörteistä, sukkulamaista solurakennetta, ja niissä on runsaasti sidekudosta, mikä tekee näistä hyvänlaatuisista kasvaimista kovia, kumipallomaisia. Pieni osa myoomista, alle 5%, on kuitenkin tavallisuudesta poikkeavia, ja ne sisältävät enemmän soluja, joista jotkut saattavat olla myös aktiivisesti jakautuvia. Tunnetaan myös periytyviä sairauksia, ns. myomatooseja, mihin liittyy poikkeuksellisen runsas myoomien esiintyminen ja niiden suuri koko.

Akatemiaprofessori Lauri Aaltosen tutkimusryhmä on vuosien varrella onnistunut selvittämään myoomien synnyn takana olevia geenimuutoksia. He raportoivat vastikään, että jopa 70%:ssa tavallisista myoomista löytyy X-kromosomissa sijaitsevan MED12 geenin muutoksia. Nämä muutokset näkyivät vain kasvaimessa, eivätkä olleet perinnöllisiä, ja sijaitsivat aina geenin tietyssä osassa, eksonissa 2. MED12 geenin tuottama proteiini liittyy geenien luennan säätelyyn.

Nyt julkaistussa tutkimuksessa tutkittiin MED12 geenin mutaatioiden löytymistä tavallisten myoomien ohella myös epätavallisissa myoomissa. Ryhmä tutki myös sellaisia myomatoosi-kasvaimia, joissa tunnetaan geenitausta. Aaltosen tutkimusryhmä Netta Mäkisen johdolla totesi, että MED12 muutoksia löytyy valtaosasta tavallisia myoomia, mutta ne ovat harvinaisia muissa myoomakasvaimissa tai myomatooseissa. Löydös tukee sitä johtopäätöstä, että MED12 edustaa omaa mekanismiaan myoomien taustalla, eikä johda kasvainten syntyyn yhdessä muiden tunnettujen myoomageenien kanssa.  

Mäkinen N, Vahteristo P, Kämpjärvi K, Arola J, Butzow R, Aaltonen LA. MED12 exon 2 mutations in histopathological uterine leiomyoma variants.  Eur J Hum Genet. 2013 Feb 27. doi: 10.1038/ejhg.2013.33. [Epub ahead of print]