Osteoporoosi ja WNT1 signalointi

Osteoporoosi voi kehittyä monenlaisten aineenvaihdunnallisten poikkeavuuksien kautta. Näistä tyypillisimpiä on D-vitamiinin ja kalkin puutos. Osteoporoosi liittyy myös moniin kroonisiin sairauksiin liitännäisilmiönä ja monet lääkeaineet voivat edesauttaa sen kehittymistä. Suomessa arvioidaan olevan 400,000 osteoporoosin kriteerit täyttävää henkilöä ja vuosittain yli 30,000 luunmurtumaa, jossa osasyynä on luun haurastuminen.

Perinnöllinen varhain alkava osteoporoosi on vakava muoto tästä taudista. Outi Mäkitien tutkimusryhmä löysi vallitsevasti periytyvän tautimuodon taustalta WNT1 geenistä Cys218Gly mutaation. Sama geeni on tunnistettu myös toisen luita haurastuttavan taudin, osteogenesis imperfectan taustalta, ja tässä artikkelissa kuvattiin myös toinen WNT1 mutaatio peittyvästi periytyvän osteogenesis imperfectan taustalta. Mutaatiot heikensivät tyypillistä WNT1 signalointia ja hiirillä WNT1 ekspressoitui luuytimessä, erityisesti B-lymfosyytti linjan soluissa ja monissa erilaistuvissa soluissa. WNT1 ekspressiota löytyi myös joistakin luun soluista ja kirjoittavat pitävät todennäköisenä, että WNT1 signalointi hematopoieetisten ja luusolujen välillä on häiriintynyt sekä tässä osteoporoosin muodossa että osteogenesis imperfectassa.

 WNT1 nimi tulee kahdesta lähteestä (lausutaan wint). Ensinnäkin (foneettisesti, ei historiallisesti) se on banaanikärpäsen Wingless geenin homologi. Toiseksi se oli alunperin nimeltään Integration-1 (Int-1) onkogeeni, koska hiirellä mouse mammary tumor virus kykeni integroitumaan tähän geeniin ja aktivoimaan sen, mikä johti rintasyöpään. WNT1 kuuluu laajempaan WNT-geeniperheeseen solun erittämiä liukoisia signalointiproteiineja, jotka ovat kehitysbiologisesti tärkeitä ja säätelevät mm. solujen erilaistumista ja apoptoosia. WNT1 ekspressoituukin erityisesti sikiöaikana ja vain rajoitetusti aikuisiällä. WNT-signalointi vastaanottajasoluun on melko monimutkainen kokonaisuus, käsittäen ensin WNT:n sitoutumisen reseptoriinsa (Frizzled), mikä johtaa usean välivaiheen kautta beta-catenin proteiinin aktivoitumiseen. Beta-catenin toimii WNT-signaloinnissa viestinvälittäjänä tumaan. GSK3b näyttelee tässä prosessissa tärkeää roolia, sillä fosforyloimalla se jarruttaa beta-cateninin vapautumista tumaan silloin kun WNT ei ole sitoutunut reseptoriinsa. Tähän aineenvaihduntaketjuun kohdistuu huomattavaa lääkekehitys aktiviteettia. Jatkossa onkin tärkeää selvittää missä määrin WNT-signalointi liittyy yleisempiin osteoporoosin muotoihin.

Laine CM, Joeng KS, Campeau PM, Kiviranta R, Tarkkonen K, Grover M, Lu JT, Pekkinen M, Wessman M, Heino TJ, Nieminen-Pihala V, Aronen M, Laine T, Kröger H, Cole WG, Lehesjoki AE, Nevarez L, Krakow D, Curry CJ, Cohn DH, Gibbs RA, Lee BH, Mäkitie O. WNT1 mutations in early-onset osteoporosis and osteogenesis imperfecta. N Engl J Med. 2013 May 9;368(19):1809-16.