Kellogeenit ja krooninen tulehdus

Kellogeenit säätelevät biologisia rytmejä, uni-valverytmiä, hormonirytmejä ja monia muita vuorokausirytmiä noudattavia homeostaattisia muutoksia. Joillakin ihmisillä hypothalamuksen suprakiasmaattinen tumake jätättää ja on virittinyt hieman yli 24h vuorokausirytmiin ja heillä esiintyy viivästynyt unirytmi, johon liittyy vaikeuksia ylläpitää yhteiskunnassa normiksi asetettua unirytmiä. Heillä esiintyy nukahtamisvaikeuksia, unirytmin epäsäännöllisyyttä ja näiden seurauksena univajetta sekä päiväväsymystä. Tämä on kenties tavanomaisin ja tunnetuin kellogeenien toimintahäiriön aiheuttama ongelma. Kellogeenien virityksestä riippuen jotkut ovat kronotyypiltään aamuihmisiä ja jotkut iltaihmisiä. Aamuihmiset rulettavat, sillä yhteiskunnan toiminta ja aikataulut noudattavat heidän rytmiään, tosin 24h huoltosasemat ovat suoneet helpotusta poikkeavan kronotyypin omaavien elämään.

Kellogeenit koodaavat transkriptiotekijöitä ja muita geeniekspressiota sääteleviä proteiineja. Näiden geenien ekspressio vaihtelee 24h sykleissä. Kapellimestarina ja tahdinlyöjänä toimii valolle herkkä suprakiasmaattinen tumake, josta rytmi välittyy perifeerisiin kudoksiin hormonien ja hermoyhteyksien kautta. Kaikki jet-lagistä kärsineet tietävät minkälaista on kun rytmit alkavat falskata, tulee väsymystä, keskittymiskyvyttömyyttä, ruokahalun muutoksia yms. ongelmia. Moniin immuunivälitteisiin kroonisiin sairauksiin liittyy näitä ilmiöitä myös. Reumapotilaista 80%:lla on hieman jet-lagin kaltaista kroonista väsymystä ja heillä on havaittu heikentynyt kortisolin, melatoniinin ja interleukiini-6:n erityksen vuorokausivaihtelu. Voisiko taustalla olla siis kellogeenien laiskistunut toiminta?

Jami Mandelinin johtaman työryhmän tutkimuksessa analysoitiinin kellogeenien ekspressiota reumapotilaiden nivelpinnalla. Verokkeina oli nivelrikkopotilaita, joilla ei esiintynyt reumankaltaista tulehdusreaktiota nivelissä. Nivelrustonäytteitä oli kerätty leikkausten yhteydessä. Kellogeenien mRNA ekspressiota tutkitiin kvantitatiivisella PCR:llä ja proteiinitasolla immunohistokemiallisesti. Erityistä vaivaa jouduttin näkemään, kun näytteitä standardoitiin näytteenoton vuorokauden ajan suhteen. Useiden kellogeenien ekspressio oli muuntunut reumapotilailla, lisäksi yhden keskeisen kellokomponentin, BMAL-proteiinin lokalisaatio oli muuttunut siten, että reumapotilailla se oli eksynyt solulimaan, kun taas nivelrikkopotilailla se oli tumassa (jossa sen normaalisti kuuluu ollakin).

Nivelpinnasta kasvatetuissa fibroblastivilejelmissä havaittiin myös eroja. Reumapotilaiden fibroblasteissa kellogeenien ekspression vuorokausirytmi oli erilainen kuin nivelrikkopotilaiden fibroblasteissa, vaikka soluviljelyolosuhteet oliva samat. Myös sytokiinien (IL1b ja IL6) erityksen vuorokauden vaihtelu oli reumapotilaiden fibroblasteissa vähäisempää kuin nivelrikkopotilaiden fibroblasteissa. Nivelreuman kudosvaurioon liittyvistä sytokiineistä TNFa:n havaittiin säätelevän kellogeenien ekspressiota fibroblasteissa.

Kirjoittajat pohtivat, että nivelreumassa pitkään vallitseva tulehdusympäristö johtaa siihen että nivelpinnan solujen kellogeenit menevät epävireeseen, tai oikeammin epärytmiin. Tämä dysrytmiä jää sitten vähitellen päälle, eikä häiriötä saatu soluviljelyososuhteissakaan enää korjattua. Tässä tutkimuksessa nivelpinnan fibroblastit toimivat mallina siitä, miten pitkäaikainen tulehdusympäristö voi vaikuttaa kellogeeneihin. Todennäköisesti nämä tulokset heijastavat tulehduksen vaikutusta kaikkien elimistön solujen kellogeeneihin.

Circadian timekeeping is disturbed in rheumatoid arthritis at molecular level.  Kouri VP, Olkkonen J, Kaivosoja E, Ainola M, Juhila J, Hovatta I, Konttinen YT, Mandelin J. PLoS One. 2013;8(1):e54049.

Abstrakti: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23335987