University of Helsinki
Menetelmä indusoitujen pluripotenttien (iP) kantasolujen tuottamiseen ihmisen ihon fibroblasteista kuvattiin vuonna 2007 (Takahashi K, Tanabe K, Ohnuki M, Narita M, Ichisaka T, Tomoda K, Yamanaka S. Induction of pluripotent stem cells from adult human fibroblasts by defined factors Cell 2007;131:861) ja tämä keksintö toi Millenium-palkinnon tänä vuonna Shinya Yamanakalle. Menetelmä on mullistanut tautimallintamisen, kun potilaan ihosuikaleesta tehdystä fibroblasti-solulinjasta voidaan tuottaa ensin iP kantasoluja joita ohjelmoidaan muuttumaan halutuksi kohdesoluksi kuten esim. hermosoluksi tai maksasoluksi riippuen siitä, mitä tautia tutkitaan.
Näitä iP kantasoluja on opittu tekemään Meilahden kampuksella pian menetelmän julkaisemisen jälkeen Biomedicumin kantasolukeskuksessa. Anu Wartiovaaran ja Timo Otonkosken ryhmien yhteisyön hedelmänä MELAS-oireyhtymän molekulaarista taustaa on nyt onnistuttu valottamaan taudin kohdesoluissa eli hermosoluissa. MELAS tulee sanoista Mitochondrial Encephalomyopathy, Lactic Acidosis and Stroke-like episodes. Sanahirviössä kaikki muut sanat ovat totta, paitsi “Stroke”, sillä nämä äkilliset halvauskohtaukset eivät ole todellisuudessa verenkiertohäiriöitä (tukoksia tai vuotoja), vaan metabolisia, hermosolujen paikallisia energiantuoton häiriöitä.
MELAS-potilaiden ihon fibroblasteista tehtiin ensin iP kantasoluja, sitten nämä kantasolut ohjattiin soluviljelyolosuhteita muuntamalla erilaistumaan hermosoluiksi. MELAS-mutaatio on mitokondriaalisessa DNA:ssa (m.3243A>G) ja se esiintyy heteroplastisena eli yhdessä normaalin mitokondriaalisen DNA:n kanssa. Mutaatio ei kuitenkaan karsiutunut soluja kasvatettaessa, vaan kantasoluihin ja hermosoluihin mutaatio kulkeutui mukaan (toisinaanhan on vaara, että parhaat solut saavat kasvuedun ja mutanttisolut ja -mitokondriot karsiutuvat). Viljellyissä hermosoluissa nähtiin samanlainen mitokondrion hengitysketjun poikkeama, kuin MELAS-potilaillakin: complex I puutos oli keskeisin poikkeavuus. Uutena ilmiönä tuli esiin, että complex I kasautui autofagosomeihin, mikä viittaa siihen, että complex I puutos ainakin osittain johtuu aktiivisesta hajotuksesta solun sisällä. Kyseessä on merkttäivä havainto uudesta mekanismista, joka saattaa selittää complex I puutoksen MELAS potilailla.
Hämäläinen RH, Manninen T, Koivumäki H, Kislin M, Otonkoski T, Suomalainen A. Tissue- and cell-type-specific manifestations of heteroplasmic mtDNA 3243A>G mutation in human induced pluripotent stem cell-derived disease model. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013 Sep 3