LGL-leukemiassa STAT-signaaliväylä aktivoitunut monen eri mutaation kautta

T-lymfosyyttien niin sanottu large granular lymphocytic (LGL) leukemia on CD8 T-lymfosyyttien tauti, jossa nämä solut lähtevät klonaalisesti ekspansoitumaan eli kasvamaan ilman rajoja. Nämä solut täyttävät veren ja kehittyy leukemia eli “valkoverisyys”. Tähän LGL-leukemiaan liittyy usein myös muiden verisolujen vähenemistä (mm. neutropeniaa) ja autoimmuuni-ilmiöitä kuten nivelreumaa. STAT3 geenin hankinnaisia eli somaattisia mutaatioita kuvattiin ensimmäisen kerran LGL-leukemia potilailla vuonna 2012 (Koskela ym. NEJM 2012;366:1905). STAT3 aktivoivia mutatioita löytyi CD8 T-lymfosyyteistä noin 40%:lla potilaista. Sittemmin STAT5 mutaatioita on löytynyt noin 2%:lla LGL-leukemia potilaista (Rajala ym Blood 2013;121:4541).

STAT-välitteinen signalointi säätelee keskeisesti lymfosyyttien ja muiden valkosolujen aktivaatiota. STAT perheeseen kuuluu ainakin 7 erilaista geeniä. STAT-proteiinien akitvoituminen voi tapahtua usealla tavalla. Esimerkiksi monien sytokiinireseptorien signaalin välitys perustuu siihen, että sytokiinin sitoutuessa reseptoriinsa JAK-kinaasi aktivoituu ja fosforyloi ensin reseptorin sytoplasmisen osan tyrosiineja ja kun STAT-proteiini sitoutuu reseptorin fosfotyrosiineihin, niin JAK-kinaasi sipaisee fosforiosan myös STAT-proteiinissa olevaan tyrosiiniin. Tästä seuraa STAT homodimeerien tai heterodimeerien muodostus, jotka kulkeutuvat tumaan aktivoimaan kohdegeeninsä. STAT-proteiineja voivat aktivoida JAK-kinaasin lisäksi myös muut tyrosiinikinaasit, kuten EGF-reseptori ja c-SRC.

Nyt on julkaistu tutkimus, jossa Kimmo Porkka ja Satu Mustjoki työryhminen ovat analysoineet eksomisekvensoinnilla kolme potilasta, joilla ei ollut STAT3 tai STAT5 mutaatioita. Näiltä potilailta löytyi keskimäärin 11 kpl CD8-positiivisiin LGL -T-lymfosyytteihin rikastuneita somaattisia mutaatioita. Kaikilta löytyi vähintään yksi mutaatio, joka vaikutti suoraan STAT3 signaaliväylään tai muuten T-lymfosyyttien aktivoitumiseen (PTPRT, BCL11B, SLIT2, NRP1). Kaikilla potilailla STAT3 väylä oli aktivoitunut kohonneen RNA- tai proteiiniekspression perusteella. LGL leukemiassa näyttäisi olevan melko laaja kirjo mutaatioita, mutta tähän asti niitä yhdistää STAT-signaaliväylän aktivoituminen.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24317090?dopt=Abstract

Andersson EI, Rajala HL, Eldfors S, Ellonen P, Olson T, Jerez A, Clemente MJ, Kallioniemi O, Porkka K, Heckman C, Loughran TP Jr, Maciejewski JP, Mustjoki S. Novel somatic mutations in large granular lymphocytic leukemia affecting the STAT-pathway and T-cell activation.

Blood Cancer J. 2013 Dec 6;3:e168. doi: 10.1038/bcj.2013.65.