University of Helsinki
Androgeenireseptori (AR) on steroidireseptoriperheeseen kuuluva transkriptiotekijä, joka sitoo solun pinnalla testosteronia tai sen aktiivista metaboliittia, dihydrotestosteronia. Androgeenien sitoutuminen saa aikaan AR:n kolmiulotteisen rakenteen muutoksen ja dimerisaation sekä siirtymisen tumaan, jossa se sitoutuu kohdegeeniensä säätelyalueisiin. AR vaikuttaa yhdessä muiden kohdesolun tumassa olevan transkriptiokoneiston kanssa kohdegeeniensä ilmentymiseen, joko lisäämällä tai vähentämällä sitä.
Androgeeneillä on useita kohdekudoksia, mm. kivekset, munuaiset ja eturauhanen, joita tässä artikkelissa tutkittiin. Eturauhasessa androgeenit säätelevät sekä kudoksen hyvänlaatuista liikakasvua että eturauhassyövän syntyä ja etenemistä. Androgeeneilla on vaikutusta koko kehossa, mutta vaikutukset ovat laadultaan hyvin kudosspesifejä. Kudosspesifisyyden säätelystä tiedetään toistaiseksi vain vähän. Kudosspesifisyyden säätely on kuitenkin ensiarvoisen tärkeä kysymys mm. silloin, kun halutaan esim. lääkkeellä vaikuttaa AR:n toimintaan vain tietyssä kudoksessa.
Päivi Pihlajamaa on tutkinut tätä kysymystä Olli A. Jänteen ryhmässä. He tutkivat AR:n signaloinnin säätelyä kolmessa kudoksessa, munuaisessa, prostatassa ja kiveksessä (epididymis). Käyttäen hyväksi mm. kromatiini-immunopresipitaatiota ja muokattuja AR-molekyylejä (AR cistromes) he onnistuivat löytämään uusia kudosspesifisyttä välittäviä interaktiopartnereita (collaborating factors) AR:lle. Osan näistä ei tiedetty aiemmin liittyvän AR-signalointiin lainkaan.
Hepatocyte nuclear factor-4a (Hnf-4a) oli hiiren munuaissolujen tumassa oleva proteiini, joka avusti AR:ää telakoitumaan oikeisiin kromosomaalisiin kohtiin säätelemään geenien ilmentymistä. Kiveksissä vastaavanlainen telakoituimisen ohjaaja oli activating enhancer binding protein 2a (AP-2a) ja prostatassa taas Forkhead box protein A1 (FoxA1). Kirjoittajat toteavat, että muita interaktiopartnereita on vielä tunnistamatta,
Tulokset on julkaistu arvovaltaisessa molekyylibiologian alan lehdessä Embo Journal. Nämä löydökset tuovat merkittävää selvennystä siihen tapahtumaketjuun, joka ohjaa anrdogeenien vaikutusta solun geeniluentaan eri kudoksissa. Kullakin kudoksella on tumassa siis erilaiset interaktiopartnerit, joiden myötä AR:n vaikutuksetkin ovat erilaisia eri kudoksissa. Näillä tuloksilla on merkitystä lääkevaikutuksen suunnittelussa ja AR:n toimintahäiriöihin liittyvien sairauksien ymmärtämisessä.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24451200?dopt=Abstract
Pihlajamaa P, Sahu B, Lyly L, Aittomäki V, Hautaniemi S, Jänne OA. Tissue-specific pioneer factors associate with androgen receptor cistromes and transcription programs. EMBO J. 2014 Jan 22. [Epub ahead of print]